Medicus: Herr Dr. Klein, welche Leistungen werden in Ihrem Labor für Medizinische Genetik erbracht und wer sind die Auftraggeber?
Dr. Klein: Zu unseren Einsendern gehören zum einen sowohl niedergelassene Ärzte wie auch akademische Institutionen, humanmedizinische Institute und Kliniken der Maximalversorgung. Wir beschäftigen uns zum einen mit der Diagnostik von häufigen multifaktoriellen Erkrankungen, z.B. Thrombose, Diabetes oder Osteoporose. Andererseits sind wir auch mit der Diagnostik seltener Erkrankungen befasst wie Marfan-Syndrom, Neurofibromatose, tuberöse Sklerose oder angeborene Herzrhythmusstörungen.
Wir haben festgestellt, dass sich in manchen Gebieten diese seltenen Erkrankungen mit den häufigen Veranlagungen für Erkrankungen zu überlappen beginnen. Wir stellen dies beispielsweise fest im Bereich der Herzrhythmusstörungen: Wir haben hier einen kleinen Anteil seltener Erkrankungen, die familiär bedingt sind. Hier treten Mutationen in bestimmten Ionenkanalgenen auf; Mutationen oder Polymorphismen. Häufige Varianten in diesen Genen können aber auch für medikamenteninduzierte Herzrhythmusstörungen verantwortlich sein. Wir sehen also gewissermaßen ein Zusammenwachsen dieser beiden Spektren: Monogene, seltene Erkrankungen auf der einen Seite und multifaktorielle häufige Volkskrankheiten auf der anderen Seite.
Medicus: Genetische Besonderheiten auf der einen Seite, Umweltfaktoren auf der anderen Seite – da wird es im Einzelfall schwierig, die Bedeutung für die Manifestation bestimmter Erkrankungen zu definieren…
Dr. Klein: Grundsätzlich ist es ja so, dass der Einfluss der Umweltfaktoren umso stärker ist, je geringer der genetische Effekt ist oder – in der Sprache der Genetiker – je geringer die phänotypische Penetranz, also die Durchschlagskraft der genetischen Veranlagung ist. Es gibt genetische Faktoren, die sehr häufig in der Bevölkerung vorkommen, aber nur ein ganz geringes Prädispositionsrisiko für bestimmte Erkrankungen haben. Hier stehen sicherlich die Umweltfaktoren im Vordergrund. Als Beispiel sind hier zu nennen die erworbenen Tumor- bzw. Krebserkrankungen, die ja mit 95 Prozent die häufigste Variante darstellen und durch Umwelteinflüsse wie Zigarettenrauchen sehr stark gefördert werden.
Auf der anderen Seite haben wir das Spektrum der monogenen Erkrankungen mit Defekten in Genen, die lebensnotwendig sind, z.B. in Tumorsuppressorgenen, die den Zellzyklus regulieren. Wenn diese Gene ausfallen, dann kommt es mit einer sehr hohen Wahrscheinlichkeit – fast 100 Prozent – zur Tumorentstehung. Also hier ist die Umwelt eher weniger beteiligt. Man hat also nur Möglichkeiten, die Erkrankung zu vermeiden, indem man intensive Vorsorge betreibt. Man muss sehen, wo man sich in diesem Spektrum bewegt und man muss den Einzelfall auch abwägen in der Diagnostik, in der Beratung des Patienten und auch in der Bewertung eines genetischen Befundes.
Medicus: In der Gynäkologie ist ja seit Jahren die Bedeutung einer genetisch definierten Thrombophilie auf der Basis des Faktors V Leiden diskutiert worden, insbesondere im Hinblick auf die Einnahme oraler Kontrazeptiva, wodurch die Thrombosegefahr erheblich verstärkt wird. Halten Sie eine solche Prädispositionsdiagnostik für indiziert?
Dr. Klein: Grundsätzlich ist es natürlich so, dass heute Innovationen im Gesundheitswesen erst einmal kritisch beäugt werden, weil die Mittel begrenzt sind. So ist relativ wenig Raum für innovative Dinge. Andererseits ist es jedoch so, dass bestimmte Formen der Prädispositionsdiagnostik nicht nur für den individuellen Patienten, sondern aus ökonomischer Sicht für das gesamte Gesundheitswesen sinnvoll sind. Bleiben wir beim Beispiel Faktor V Leiden bei gleichzeitiger Einnahme von Ovulationshemmern: Man weiß, dass Patienten, die heterozygote Anlageträger für Faktor V Leiden sind – das betrifft etwa 10 Prozent der Bevölkerung – ein ca. fünffach erhöhtes Thromboserisiko gegenüber der Normalbevölkerung haben. Nimmt eine Frau, die eine solche Anlage aufweist, die Pille, so erhöht sich dieses Risiko auf den Faktor 30. Das Risiko steigt noch weiter durch Zigarettenrauchen. So ist durchaus auch vor einem gesundheitsökonomischen Hintergrund zu diskutieren, ob eine generelle Untersuchung auf Vorliegen des Faktors V Leiden bei jungen Frauen, die Ovulationshemmer einnehmen oder die Einnahme vorhaben, sinnvoll ist. Denn jede Thrombose, die einmal manifest geworden ist, führt natürlich zu einem ganzen Rattenschwanz von Folgekosten: Das beginnt mit der stationären Behandlung, gefolgt von einer Medikation, die mehrere Monate lang durchgeführt werden muss, und endet bei einigen Problemfällen, Komplikationen wie z.B. Lungenembolien, die auftreten können.
Dem gegenüber stehen Kosten von derzeit ca. 50 € im Rahmen der gesetzlichen Krankenversicherung. Eine solche Untersuchung muss ja nur einmal im ganzen Leben gemacht werden, es sind also keine Wiederholungsuntersuchungen erforderlich wie etwa bei den Leberwerten, beim Cholesterin oder auch bei den Hormonparametern, die ja immer wieder gemessen werden müssen. Deswegen kann der Kostenfaktor in dem genannten Beispiel aus meiner Sicht nicht das Hauptargument darstellen.
Medicus: Es wäre wohl auch zumutbar, eine solche einmalige Untersuchung privat zu tragen…
Dr. Klein: Wenn man die Untersuchungskosten in Beziehung setzt zu den Ovulationshemmern, die ja auch privat zu bezahlen sind, handelte es sich um eine vergleichsweise geringe Ausgabe. Hier ist natürlich auch mit einer Einstellung zu rechnen, dass der Beitragszahler möglichst viele Leistungen aus dem Gesundheitswesen herausbekommen möchte. Und auch aus ärztlicher Sicht ist es nicht erwünscht, dass die genetische Untersuchung aus dem Leistungsspektrum der gesetzlichen Krankenkassen herausfällt. Man darf in dem Zusammenhang ja nicht vergessen, dass die Gesamtzahl aller genetischen Untersuchungen, die in Deutschland gemacht werden, weniger als ein Prozent der gesamten In-vitro-Diagnostik ausmacht. Es ist also immer noch ein verschwindend geringer Anteil.
Medicus: Wie steht es derzeit mit Anwendungsmöglichkeiten aus Erkenntnissen der Pharmakogenomik, z.B. zur Feststellung von genetischen Abweichungen beim Metabolismus von Arzneimitteln aufgrund unterschiedlicher Enzymaktivitäten? In Ihrem Hause ist dazu ja ein Informationssystem namens DrugProfiler™ entwickelt worden…
Dr. Klein: Bei dem DrugProfiler handelt es sich um eine Datenbank, die wir zusammen mit dem auch in unserem Hause ansässigen Unternehmen IMGM Laboratories entwickelt haben. Wir haben den Inhalt der Roten Liste® einlizenziert und haben ihn unterlegt mit genetischen Informationen. Der Benutzer findet da, wo es in der Literatur beschrieben ist, bei Eingabe des Medikamentes – und hier ist die volle Suchfunktion in der Roten Liste on-line gegeben – zusätzlich die Information, ob hier durch genetische Varianten ein unterschiedlicher Metabolismus – sprich: vermehrte Nebenwirkungen oder aber auch Wirkungsverlust – auftreten kann. Wir untersuchen dann diese genetischen Varianten und befunden das.
Es gibt eine Reihe von Wirkstoffen, bei denen es mittlerweile eigentlich Standard sein sollte, von diesen Möglichkeiten pharmakogenetischer Diagnostik Gebrauch zu machen. Derzeit ist dies in der Ärzteschaft noch nicht so populär, leider. Denn im Hinblick auf die Einnahme von Neuroleptika oder von Antiarrhythmika ist mittlerweile sehr gut dokumentiert, dass durch pharmakogenetische Untersuchungen im Vorfeld einer Medikation sehr wichtige Informationen gewonnen werden können, um die Dosis und auch das Präparat optimal auf den Patienten einzustellen. Man kann dadurch nicht nur Kosten sparen, sondern auch den Patienten vor erheblichen Unannehmlichkeiten bewahren.
Medicus: Was ist von einem so genannten Gesundheits-Check auf genetischer Basis zu halten? Hier ist ja beispielsweise sehr heftig diskutiert worden, ob es sinnvoll ist, Trägerinnen eines erhöhten Brustkrebsrisikos auf der Basis von BRCA1 und BRCA2 zu ermitteln mit der therapeutischen Alternative einer präventiven Ablatio Mammae…
Dr. Klein: Die präventive Mastektomie aufgrund genetischer Diagnostik ist natürlich ein besonders extremes Beispiel, wobei es sicher Familiensituationen gibt, wo es aus der Sicht des Mediziners tatsächlich eine vernünftige Entscheidung wäre, in Hochrisikofällen eine solche präventive Operation durchzuführen. Wenn man den Stellenwert der genetischen Prädispositionsdiagnostik betrachtet, dann kann man dies natürlich nicht vergleichen mit präventiven Untersuchungen, die wir bereits eingeführt haben: Screening auf Zervixkarzinom bei Frauen mittels Pap-Test und Screening auf Prostatakarzinom bei Männern durch den Tastbefund und die Bestimmung des PSA. Eine BRCA1- und BRCA2-Analyse wird immer nur bei bestimmter Indikation, d.h. bei familiärer Häufung, nicht jedoch als Screening durchgeführt werden.
Letztlich machen wir jedoch schon seit geraumer Zeit Laboruntersuchungen, die auf eine genetische Veranlagung hinweisen, z.B. die Bestimmung von Cholesterin. Man muss mit dieser Information nur richtig umgehen. Wenn sich ein Patient aus Angst vor einer möglicherweise unangenehmen Wahrheit vor einer Untersuchung drückt im Glauben, es werde ihn schon nicht betreffen, so steckt er damit den Kopf in den Sand und schadet sich auf lange Sicht selbst, weil seine Erkrankung erst in einem späten Stadium manifest wird.
Mit den genetischen Risikofaktoren verhält es sich nicht anders. In sehr vielen Fällen kann man etwas gegen ein erhöhtes Risiko unternehmen, denken wir nur an das eingangs erwähnte Thromboserisiko aufgrund des Faktors V Leiden: Man kann eine alternative Verhütungsmethode wählen, man kann sich mehr bewegen, eventuell auch an Gewicht abnehmen, das Rauchen einstellen, man kann bei einem Langstreckenflug Stützstrümpfe tragen, auch öfters aufstehen, sich bewegen und ausreichend Wasser zu sich nehmen. Damit kann man das auf genetischer Basis bestehende Risiko deutlich absenken. Aus ärztlicher Sicht bestünde also auch die Chance, die Compliance, d.h. die Mitwirkung des Patienten bei der Behandlung, erheblich zu stärken: Im Wissen um ein auf genetischer Basis erhöhtes Risiko wird die Eigenverantwortung, die Motivation für ein gesünderes Leben gestärkt.
Medicus: Wie wird die Entwicklung voraussichtlich weitergehen? In welchen Bereichen dürfte die genetische Diagnostik eine erweiterte Rolle auf wissenschaftlich gesicherter Basis spielen? Wie steht es mit der Diagnostik von Polymorphismen?
Dr. Klein: Die präventive Mastektomie aufgrund genetischer Diagnostik ist natürlich ein besonders extremes Beispiel, wobei es sicher Familiensituationen gibt, wo es aus der Sicht des Mediziners tatsächlich eine vernünftige Entscheidung wäre, in Hochrisikofällen eine solche präventive Operation durchzuführen. Wenn man den Stellenwert der genetischen Prädispositionsdiagnostik betrachtet, dann kann man dies natürlich nicht vergleichen mit präventiven Untersuchungen, die wir bereits eingeführt haben: Screening auf Zervixkarzinom bei Frauen mittels Pap-Test und Screening auf Prostatakarzinom bei Männern durch den Tastbefund und die Bestimmung des PSA. Eine BRCA1- und BRCA2-Analyse wird immer nur bei bestimmter Indikation, d.h. bei familiärer Häufung, nicht jedoch als Screening durchgeführt werden.
Letztlich machen wir jedoch schon seit geraumer Zeit Laboruntersuchungen, die auf eine genetische Veranlagung hinweisen, z.B. die Bestimmung von Cholesterin. Man muss mit dieser Information nur richtig umgehen. Wenn sich ein Patient aus Angst vor einer möglicherweise unangenehmen Wahrheit vor einer Untersuchung drückt im Glauben, es werde ihn schon nicht betreffen, so steckt er damit den Kopf in den Sand und schadet sich auf lange Sicht selbst, weil seine Erkrankung erst in einem späten Stadium manifest wird.
Mit den genetischen Risikofaktoren verhält es sich nicht anders. In sehr vielen Fällen kann man etwas gegen ein erhöhtes Risiko unternehmen, denken wir nur an das eingangs erwähnte Thromboserisiko aufgrund des Faktors V Leiden: Man kann eine alternative Verhütungsmethode wählen, man kann sich mehr bewegen, eventuell auch an Gewicht abnehmen, das Rauchen einstellen, man kann bei einem Langstreckenflug Stützstrümpfe tragen, auch öfters aufstehen, sich bewegen und ausreichend Wasser zu sich nehmen. Damit kann man das auf genetischer Basis bestehende Risiko deutlich absenken. Aus ärztlicher Sicht bestünde also auch die Chance, die Compliance, d.h. die Mitwirkung des Patienten bei der Behandlung, erheblich zu stärken: Im Wissen um ein auf genetischer Basis erhöhtes Risiko wird die Eigenverantwortung, die Motivation für ein gesünderes Leben gestärkt.
Medicus: Wie wird die Entwicklung voraussichtlich weitergehen? In welchen Bereichen dürfte die genetische Diagnostik eine erweiterte Rolle auf wissenschaftlich gesicherter Basis spielen? Wie steht es mit der Diagnostik von Polymorphismen?
Dr. Klein: Es gibt eine Handvoll von Parametern, die wir im Bereich der multifaktoriellen häufigen Volkskrankheiten bereits einsetzen können und auch einsetzen sollten. Dazu gehört neben dem Faktor-V-Leiden-Test der Test auf Hämochromatose. Dazu gehören auch Untersuchungen aus dem Bereich der Pharmakogenetik. Im Bereich der monogenen seltenen Erkrankungen haben wir durch das Humangenomprojekt eine große Fülle von Genen, die wir mittlerweile untersuchen können im Rahmen einer genauen Diagnostik bei familiären Erkrankungen, auch in der Pränataldiagnostik, so weit dies erwünscht ist. Was die Zukunft der Polymorphismen-Diagnostik anbelangt, denke ich, dass es zwei sich parallel entwickelnde Wege geben wird:
- Ein Weg basiert auf Erkenntnissen der Evidence-based-medicine, wobei in der Diagnostik auch Parameter eingesetzt werden, die in der Praxis letztlich zu keinem umsetzbaren und verwertbaren Nutzen für den Patienten führen. Solche Untersuchungen werden von alleine wieder aussterben – da sollte man die niedergelassenen Ärzte nicht unterschätzen, die merken sehr wohl, was hier Sinn macht und was nicht.
- Der andere Weg wird sein, dass man diese Polymorphismen, diese genetischen Varianten in groß angelegten Projekten untersuchen wird, die vom Bundesministerium für Bildung und Forschung, aber auch von der Europäischen Union mit Drittmitteln unterstützt werden. Hier gibt es internationale Forschungsanstrengungen sowohl im akademischen wie im privaten Bereich, um dieses Wissen zu horten, zu kartographieren und letzten Endes dann nutzbar zu machen.
Ich glaube, dass beide Wege notwendig sein werden, um in der Medizin Akzeptanz für mehr Genetik zu schaffen. Nicht funktionieren wird ein Vorgehen, wenn man zunächst einmal Verfahren entwickelt oder Kenntnisse generiert im akademischen Bereich und dann glaubt, dass der angewandte praktische Bereich das von heute auf morgen akzeptiert. Wir wissen, dass alles eine gewisse Vorlaufzeit benötigt, die Dinge müssen wachsen, die niedergelassenen Kollegen müssen Erfahrung sammeln können mit den Dingen. Und das geht eben nur, indem sie es probieren, einsetzen und auch selber sehen, was sie damit für Erfahrungen machen. Auf dieser Basis werden wir vielleicht schon in den nächsten fünf bis zehn Jahren einen enormen Wissenszuwachs erlangen. Ich glaube nicht, dass wir in zehn Jahren schon alle genetischen Varianten erklären und verstehen werden. Aber wir werden doch erheblich mehr Diagnostik auf Genebene machen können, weil wir wesentlich früher in der Lage sein werden, Dispositionen und Krankheitsrisiken zu erkennen. So zeichnet sich für die Zukunft eine sinnvolle Entwicklung ab, sowohl für den einzelnen individuell, aber auch für das Gesundheitssystem als Ganzes.
