Medicus: Frauen bekommen andere Erkrankungen als Männer. Doch sie werden auch anders behandelt. Bekannt ist das Beispiel „Herzinfarkt“. Diese Diagnose wird bei Frauen später gestellt. Wie sehen Sie das Problem?
Regitz-Zagrosek: Wir wissen heute, dass die Erwartung, Frauen würden seltener einen Herzinfarkt erleiden als Männer, falsch ist. Sie bekommen sogar mehr Herzinfarkte, allerdings in höherem Alter. Doch diese Erkenntnis hat sich noch nicht durchgesetzt. Deshalb werden Frauen weniger gründlich untersucht, die Diagnose wird später gestellt und oft werden Frauen auch weniger gut medikamentös behandelt. Tatsächlich ist die Sterblichkeit bei jüngeren Frauen höher ist als bei Männern derselben Altersgruppe.
Medicus: Ihre Arbeitsgruppe nimmt an dem durch die EU geförderten und von Göttingen aus koordinierten Projekt EUGeneHeart teil. Welche Ergebnisse haben sich bislang herauskristallisiert?
Regitz-Zagrosek: EUGeneHeart ist ein Projekt der Grundlagenforschung mit einem rein tierexperimentellen Ansatz. Die jetzt vorliegenden Ergebnisse sind sehr überraschend: In allen drei Studien haben wir hochsignifikante Unterschiede zwischen männlichen und weiblichen Tieren gefunden und zwar bei Herzinfarkt, Aortenstenose und auch im Hinblick auf die körperliche Belastbarkeit.
Medicus: Welche Konsequenzen ergeben sich aus dem Projekt für die Forschung?
Regitz-Zagrosek: Das neu gewonnene Wissen wirft zunächst zahlreiche Fragen für die Grundlagenforschung auf. Aus unseren Erkenntnissen können sich jedoch auch völlig neue Ansatzpunkte ableiten für die Forschung: Wenn beim Herzinfarkt 20 Prozent der weiblichen und 80 Prozent der männlichen Tiere sterben, wurde bisher daran gearbeitet, das Überleben der männlichen Tiere zu verbessern. Wir überlegen jetzt, welche Mechanismen hinter diesen Unterschieden stecken und wie können wir sie in die Therapie umsetzen.
Medicus: Und was ergibt sich für die forschende Industrie?
Regitz-Zagrosek: Für die Arzneistoffentwicklung leitet sich aus unseren Ergebnissen die Empfehlung ab, die Tierexperimente der Vorphase nicht nur bei jungen männlichen Mäusen vorzunehmen, sondern auch weibliche Tiere mit einzubeziehen. Dabei ist es sicher sinnvoll, auch gleich altersabhängige Effekte mit zu untersuchen. Bei Phase I und Phase II könnten sich ganz andere Konzepte ergeben. Davon profitieren letztlich alle, auch die pharmazeutische Industrie, denn sehr viele Nebenwirkungen können vermieden werden, wenn man auch Frauen passgerecht behandelt.
Medicus: Bei welchen Substanzen haben sich deutliche Auswirkungen geschlechtsspezifischer Unterschiede gezeigt?
Regitz-Zagrosek: Dazugibt es zwei schlagende Beispiele: Das eine ist ein GPIIb/IIIa-Antagonist, der in der Lysetherapie angewandt wird. Dabei zeigte eine kürzlich in Circulation publizierte Metaanalyse an fast 40000 Patienten, dass es unter dieser Substanzgruppe bei Frauen deutlich mehr Blutungskomplikationen gab als bei Männern. Zudem stellte sich heraus, dass die Substanzen bei Frauen oftmals überdosiert werden.
Das zweite Beispiel ist die Digitalistherapie. Eine Studie aus dem Jahr 1997 wurde 2002 geschlechtsspezifisch nachanalysiert und hat gezeigt, dass mehr Frauen unter einer Digitalistherapie verstarben als unter Placebo und auch deutlich häufiger als die mit Digitalis behandelten Männer. Vermutlich spielt auch dabei eine Überdosierung eine entscheidende Rolle, denn höhere Digitalisspiegel korrelierten bei Männern ebenfalls mit einer höheren Sterblichkeit.
Medicus: Aspirin als Thrombozytenaggregations-Hemmer wirkt unterschiedlich bei Männern und Frauen. Besonders bei Risikopatientinnen muss man daher die Effektivität der bisherigen konventionellen Aspirinprophylaxe hinterfragen. Was raten Sie Ihren niedergelassenen Kollegen?
Regitz-Zagrosek: ASS hat sich sehr gut bewährt in der Primärprophylaxe des Schlaganfalls bei Frauen, so dass ich bei Frauen mit Risikofaktoren, jedoch ohne Blutungsrisiko, den Einsatz von ASS durchaus als sinnvoll erachte. Allerdings finde ich es sehr erschreckend, dass ASS für die Indikation „Primärprophylaxe von Herzinfarkt“ seit Jahrzehnten eingesetzt wird und jetzt stellt sich heraus, dass Frauen gar nicht in dem erwünschten Maß davon profitieren. Hier ist noch viel Forschungsarbeit zu leisten. Bis jetzt hat man noch nicht gut verstanden, worauf die Unterschiede im Ansprechen auf ASS bei Männern und Frauen beruhen.
Medicus: Einer Ihrer Forschungsgegenstände ist die hypertrophe Kardiomyopathie. Was haben Ihre Studien bisher gezeigt?
Regitz-Zagrosek: Die hypertrophe wird ebenso wie die dilatative Kardiomyopathie autosomal-dominant vererbt. Demnach müssten etwa ebenso viele Frauen wir Männer erkranken. Tatsächlich sind es jedoch weit mehr Männer. Vielleicht weisen Frauen tatsächlich schützende Faktoren auf, die eine Manifestation der Erkrankung verhindern, vielleicht werden sie aber auch unterdiagnostiziert. Auch bei Herztransplantationen liegt ein Verhältnis Männer zu Frauen von 5:1 bis 6:1 vor. Die Gründe sind noch nicht klar.
Medicus: Eine gefürchtete Komplikation einer antiarrhythmischen Therapie ist eine Verlängerung des QT-Intervalls, die mehr Frauen als Männer trifft. Kennt man die Gründe?
Regitz-Zagrosek: Ja, man weiß heute, dass Ionenkanäle, die am QT-Syndrom ursächlich beteiligt sind, bei Frauen anders exprimiert werden als bei Männern. Sie liegen also bei den beiden Geschlechtern in unterschiedlicher Verteilung vor. Daran sind auch die Sexualhormone beteiligt: Testosteron verkürzt das QT-Intervall, Estrogen scheint es eher zu verlängern.
Medicus: Welche Rolle spielen die Rezeptoren für Estrogen, Progesteron und Testosteron in der Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen?
Regitz-Zagrosek: Darüber wissen wir leider noch viel zu wenig. Wir wissen nur, dass das Fehlen von Estrogenrezeptoren und von funktionellem Estrogen bei Männern Atherosklerose begünstigt. Es ist auch bekannt, dass Frauen mit polyzystischem Ovar häufiger an Diabetes und Atherosklerose erkranken.
Medicus: Viele Frauen entwickeln nach der Menopause eine Hypertonie. Hat man die Gründe inzwischen besser verstanden?
Regitz-Zagrosek: Nein, auch das ist noch nicht geklärt. Bekannt ist allerdings, dass das Renin-Angiotensin-System durch Estrogene gebremst wird. Ein Teil der in der Menopause auftretenden Fälle an Hypertonie könnte darauf zurückzuführen sein, dass die endogene Bremse des RAS wegfällt.
Medicus: Das klappt nicht mit einer Hormontherapie (HRT)?
Regitz-Zagrosek: Nein, eine orale HRT unterliegt einem sehr starken First-Pass-Effekt. Dabei wird Renin in der Leber sogar aktiviert. Auch die synthetischen Gestagene weisen ungünstige Effekte auf. Ich rechne hier in der Zukunft jedoch mit neuen Entwicklungen.
Medicus: Profitieren auch Männer von einer Medizin, die mehr auf die Unterschiede zwischen Mann und Frau eingeht?
Regitz-Zagrosek: Ganz bestimmt. Männer sind von bestimmten Nierenerkrankungen stärker betroffen, ebenso von einer Transplantatabstoßung. Wir sind meist auch blind dabei, bei Männern eine Depression zu erkennen. Männer werden ebenfalls stark davon profitieren, wenn geschlechtsspezifische Unterschiede erforscht und berücksichtigt werden.
Medicus: Während in den Siebziger Jahren Unterschiede zwischen den Geschlechtern eher negiert wurden, um aus dem Rollenklischee zu kommen und Gleichstellung anzustreben, herrscht derzeit der umgekehrte Trend. Könnte eine geschlechtsspezifische Medizin einem Rückfall in alte Muster eventuell Vorschub leisten?
Regitz-Zagrosek: Ich hoffe es nicht. Ich denke eher, dass es eine Aufwertung der Frau als Ärztin wie auch als Patientin sein wird, wenn Unterschiede anerkannt und spezifisch erforscht werden.
Medicus: Was raten Sie Ihren niedergelassenen Kollegen für die praktische Umsetzung der neueren Erkenntnisse? Bei welchen Erkrankungen mahnen Sie besonders zur Vorsicht? Bei welchen Arzneimitteln sehen Sie besonderen Handlungsbedarf?
Regitz-Zagrosek: Vor allem bei Frauen mit Diabetes und Übergewicht müssen wir vorsichtig sein. Sie erkranken sehr häufig an kardiovaskulären Erkrankungen, was noch immer unterschätzt wird. Bei allen Medikamenten sollte der behandelnde Arzt geschlechtsspezifische Aspekte im Auge behalten. Ein verlängertes QT-Intervall ist nur ein mögliches Risiko unter vielen unerwünschten Wirkungen. Ältere, kleine Frauen mit niedrigem Körpergewicht sind sicher besonders gefährdet, denn ihre Nierenfunktion ist eingeschränkt. Renal eliminierte Substanzen können rasch kumulieren, wenn nicht individuell dosiert wird.
Bei allen Arzneimitteln müsste der Beipackzettel Angaben enthalten, inwieweit Erfahrungen mit geschlechtsspezifischer Anwendung vorliegen. Das ist eine Aufgabe, die die pharmazeutische Industrie noch erfüllen muss.
