Medicus: Die letzten Jahre haben deutliche Unterschiede in der Arzneistoff-Metabolisierung, beispielsweise bei den Cytochrom P450-Enzymen, zwischen Männern und Frauen gezeigt. Welche Ansätze gibt es, um dies bei Zulassungsstudien zu berücksichtigen?
Sickmüller: Ja, die gibt es schon seit einiger Zeit. In der Vergangenheit wurden Frauen im gebärfähigen Alter auf Grund der Contergan-Katastrophe unter Sicherheitsaspekten von der Teilnahme an Arzneimittelstudien weit gehend ausgeschlossen. Den von Ihnen erwähnten neueren Erkenntnissen haben die USA jedoch 1993 Rechnung getragen in einer „Study of Gender Differences in the Evaluation of Clinical Trials for Drugs“. Die pharmazeutische Industrie wurde damit aufgefordert, auch Frauen in die klinischen Studien mit einzubeziehen.
Bei lebensbedrohlichen Erkrankungen wie HIV war dies bereits früher der Fall und natürlich werden Arzneimittel, die nur bei Frauen zur Anwendung kommen, auch nur dort geprüft. Ein von der FDA veranlasstes Review überprüfte dann die Daten von 1993 bis 2001, inwieweit dieser Vorgabe Rechnung getragen wurde. Das Ergebnis: An den überprüften Studien hatten 52 Prozent Männer und 48 Prozent Frauen teilgenommen. Es ist allerdings auch heute noch so, dass in Phase I- und Phase II-Studien weniger Frauen als Männer einbezogen werden. In Studien der Phase III wird jedoch inzwischen eine ausgewogene Verteilung der beiden Geschlechter angestrebt.
Medicus: Die FDA schreibt solche geschlechtsspezifischen Untersuchungen bei Neuzulassungen vor. Und wie ist die Situation in Europa?
Sickmüller: Viele Arzneimittel werden für den gesamten Weltmarkt entwickelt. Daher wurden die Standards, die die USA vorschreiben, ohnehin schon häufig in das jeweilige Studiendesign für die Arzneistoffentwicklung mit einbezogen. Auf Grund der „Internationalen Konferenz zur Harmonisierung von Zulassungsanforderungen (ICH)“ wurde eine Guideline entwickelt, die vorschreibt, dass sowohl Frauen als auch Männer bei Zulassungsstudien berücksichtigt werden müssen. Eine Untersuchung aus Anlass dieser Konferenz zeigte jedoch, dass in den beteiligten Regionen USA, Japan und Europa zu diesem Zeitpunkt schon viele Frauen an Studien beteiligt worden waren.
Die auf Grund dieser Konferenz erlassene ICH-Guideline wurde 2004 von der EMEA übernommen, und trat ein Jahr später in Kraft. Zudem wurde 2004 in einer Novelle des deutschen Arzneimittelgesetzes die Forderung verankert, dass die vorgelegten Unterlagen für die Genehmigung einer klinischen Prüfung bei den Daten zu Wirksamkeit und Unbedenklichkeit eines Arzneimittels auch Unterschiede zwischen Frauen und Männer berücksichtigen müssen. In den Richtlinien zur Good Clinical Practice (GCP) wurde nochmals differenziert, dass zur Feststellung von geschlechtsspezifischen Unterschieden die Verteilung von Männern und Frauen in den Studienpopulationen angemessen berücksichtigt werden müssen.
Medicus: Das gilt alles jedoch erst für Studien, die seit 2004 initiiert wurden. Gibt es bereits Beispiele, wo im Beipackzettel oder in der Fachinformation differenziert auf eine Dosierung bei Frauen und bei Männern eingegangen wird?
Sickmüller: Das einzige mir bekannte Beispiel ist die externe Anwendung von Minoxidil gegen Haarausfall. Dabei enthält die Lösung für Frauen 20 Milligramm, für Männer 50 Milligramm in 100 Milliliter. Eine aktuelle Untersuchung zeigte jedoch auch, dass es zwar eine unterschiedliche Pharmakokinetik zwischen Männern und Frauen geben kann, sich dies jedoch auf die Dosierung kaum auswirkt. Die interindividuellen Unterschiede zwischen Probanden oder Patienten sind ohnehin erheblich, je nach Größe, Gewicht, Alter und individueller Enzymausstattung. Das Geschlecht ist nur ein Parameter unter mehreren.
Medicus: Viele Unterschiede in der geschlechtsspezifischen Pharmakologie sind jedoch noch völlig unklar. Wird daran auch in der pharmazeutischen Industrie geforscht?
Sickmüller: Ja, dadurch dass inzwischen deutlich mehr Frauen in Arzneimittelstudien eingeschlossen werden, werden auch neue Erkenntnisse über geschlechtsspezifische Unterschiede in Pharmakodynamik und Pharmakokinetik gewonnen.
Medicus: Das EUGeneHeart-Projekt hat hoch signifikante Unterschiede zwischen weiblichen und männlichen Mäusen in Bezug auf die Häufigkeit von Herzinfarkten, Aortenstenose und körperliche Belastbarkeit gezeigt. Für die Arzneistoffentwicklung leitet sich aus diesen Ergebnissen die Empfehlung ab, die Tierexperimente der Vorphase nicht nur bei jungen männlichen Mäusen vorzunehmen, sondern auch weibliche Tiere mit einzubeziehen.
Sickmüller: Das wird meines Wissens ebenso berücksichtigt wie Unterschiede zwischen juvenilen und adulten Tieren.
Medicus: Nachuntersuchungen von großen Studien zu Digitalis und Abciximab (Reopro®) haben gezeigt, dass jeweils mehr Frauen als Männer unter der Therapie verstarben. Haben sich daraus Konsequenzen ergeben?
Sickmüller: Digitalis ist ja nicht mehr Bestandteil der Firstline-Therapie von Herzinsuffizienz. Bei Abciximab ist mir nicht bekannt, dass es zu Änderungen gekommen ist. Gerade für die Entwicklung neuer Herz-Kreislaufmittel hat die EMEA jedoch bei einer Bestandsaufnahme explizit darauf hingewiesen, dass die geschlechtsspezifischen Unterschiede angemessen im Studiendesign berücksichtigt werden müssen.
Medicus: Gibt es von Seiten des BPI Empfehlungen für die Ärzte zur Umsetzung der Erkenntnisse der Gendermedizin?
Sickmüller: Generell empfehle ich, sich an den Fachinformationen zu orientieren. Gerade bei einer Dauertherapie sowohl bei Männern wie bei Frauen ist es zudem sinnvoll, Arzneimittel ganz individuell einzustellen, eng angelehnt an den klinischen Befund.
