Seiten-Angaben beziehen sich im folgenden auf den Vorbericht
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Die wissenschaftlich geführte Diskussion hinsichtlich einer Bedeutung des Nüchtern-Blutzucker, des postprandialen Blutzuckerprofils und der Auswirkung der täglichen maximalen Blutzucker-Exkursionen auf die langfristig zu erwartenden mikrovaskulären und makrovaskulären Komplikationen bezieht sich auf die Normalisierung des Tages-Profils durch eine intensive Insulinbehandlung (Sobel und Schneider 2005, LeRoith et al. 2005)
Sobel BE, Schneider DJ. (2005) Cardiovascular complications in diabetes mellitus. Curr Opin Pharmacol. Apr;5(2):143-8. Review.
LeRoith D, Fonseca V, Vinik A. (2005) Metabolic memory in diabetes--focus on insulin. Diabetes Metab Res Rev.;21(2):85-90. Review
Sie betrifft nur zum Teil die substanz-spezifischen Eigenschaften der verwendeten Insuline und bezieht sich hinsichtlich des Nutzen einer frühzeitigen und nachhaltigen Behandlung (glycemic control) zunächst auf Humaninsulin. Die "direkte Bedeutung der Blutzuckersenkung für die Reduktion makrovaskulärer Ereignisse..." ist nicht abschließend geklärt, der wissenschaftlichen Konsens betrifft eine frühzeitige Diagnose des Typ 1 Diabetes, eine nachhaltige wirksame Behandlung und ihre Auswirkung auf spätere cardiovaskuläre Komplikationen. Es ist wahrscheinlich, daß eine frühzeitige, nachhaltige und wirksame Insulinbehandlung die cardiovaskulären Komplikationen verzögert und verringert (Nathan et al. 2005) . Es gibt klinische Evidenz für einen Beitrag der Senkung postprandialer Blutzuckerwerte bei Typ 2 Diabetes (Monnier et al. 2003) und die Bestimmung des postprandialen Blutzucker als Zielwert ist Gegenstand der Diskussion (Buse 2003a, Buse 2003b, Davidson 2003).
Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, Genuth SM, Lachin JM, Orchard TJ, Raskin
P, Zinman B; Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes
Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med. 2005 Dec 22;353(25):2643-53.
Monnier L, Lapinski H, Colette C. Contributions of fasting and postprandial plasma glucose increments to the overall diurnal hyperglycemia of type 2 diabetic patients: variations with increasing levels of HbA1c. Diabetes Care. 2003;26:881– 885.
Buse JB. (2003a) Should postprandial glucose be routinely measured and treated to a particular target? Connecting the two sides of the debate. Diabetes Care 26(9):2700-1.
Buse JB. (2003b) Should postprandial glucose be routinely measured and treated to a particular target? No! Diabetes Care.26(5):1615-8. Review.
Davidson J (2003) Should Postprandial Glucose Be Measured and Treated to a Particular Target? Yes. Diabetes Care 26(5):1919-1921, Review
Zur Bewertung der Bedeutung einer frühzeitigen, wirksamen und nachhaltigen Blutzuckerkontrolle („norm-nahe Einstellung“) liegt jetzt eine Meta-Analyse vor (Stettler et al 2006), in der eindeutig folgendes ausgeführt wird (Zitat):
„In type 1 DM, effect was mainly based on reduction of cardiac and peripheral vascular events and, in type 2 DM, due to reductions in stroke and peripheral vascular events. Effects appear to be particularly important in younger patients with shorter duration of diabetes. CONCLUSIONS: Our data suggest that attempts to improve glycemic control reduce the incidence of macrovascular events both in type 1 and type 2 DM. In absolute terms, benefits are comparable, although effects on specific manifestations of macrovascular disease differ.” Diese Arbeit trägt zur Klärung der Fragen bei, die in A05/02 und A05/04 vom IQWIG als ungeklärt angesprochen wurden und kann daher sinnvoll in das Literaturverzeichnis des Berichts eingefügt werden.
Stettler C, Allemann S, Juni P, Cull CA, Holman RR, Egger M, Krahenbuhl S, Diem P. (2006) Glycemic control and macrovascular disease in types 1 and 2 diabetes mellitus: Meta-analysis of randomized trials. Am Heart J. 2006 Jul;152(1):27-38. Review.
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Die Formulierung "Nutzen-Schaden Abwägung" kann ersetzt werden durch "Nutzen-Risiko Abwägung". Es ist nicht Aufgabe des IQWIG, hypothetische zukünftige Risiken vorzustellen. Die Feststellung "letztendlich kann die klinische Relevanz der präklinischen Beobachtungen nicht als abschließend geklärt angesehen werden" ist unbegründet und irreführend angesichts der vorgelegten substanz-spezifischen Bewertung der EMEA und der publizierten Befunde zu Insulin Glulisin.
Die nachfolgende Feststellung "ist daher auch die Beschreibung von Langzeiteffekten einer Behandlung mit Insulinanaloga im Vergleich zu einer Behandlung mit Humaninsulin notwendig" ist mißverständlich und nach Festlegung von Zielgrößen durch das IQWIG weder begründet noch erforderlich. Eine solche Diskussion würde sich in erster Linie auf die therapeutische Anwendung von Humaninsulin beziehen und entspricht nicht dem Auftrag A05/02. Die substanzspezifische Erfassung neu auftretender Langzeit-Effekten erfolgt durch die Arzneimittel-Behörden (gesetzlicher Auftrag) und durch das Meldesystem der AKDAE.
Es handelt es sich in A05/02 um eine vergleichende Nutzenbewertung für die Insulinbehandlung von Patienten, wobei sowohl der unmittelbare Nutzen bei der täglichen Anwendung als auch der Nutzen bei 24 Wochen Anwendung zu bewerten ist. Dies geschieht in dem Vorbericht nicht in angemessener Form, durch selektive und stringente Einschluss-Kriterien, in denen die Versorgungswirklichkeit bei täglicher Anwendung - vor allem bei Berufstätigen, aber auch bei Kindern und Adoleszenten - nicht abgebildet wird. Die Vorgabe (Zitat) "..die Nutzenbewertung beruht auf der Gegenüberstellung und Abwägung von erwünschten und.unerwünschten Effekten der jeweiligen Substanzen (Nutzen-Schaden-Abwägung).. " wird nicht hinlänglich erfüllt, wenn eine Bewertung des verringerten Spritz-Ess-Abstand unterbleibt, lediglich weil die zur Verfügung stehenden Studien das RCT-24 Kriterium nicht erfüllen. Es wird vorgeschlagen, an dieser Stelle die Einschluss-Kriterien zu erweitern, um zu einer angemessenen Erkenntnis zu gelangen.
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Bei der Auswahl der Zielgrößen fällt auf, daß in dem gewählten Zeitraum von 24 Wochen zu der Mehrzahl der Zielgrößen keine ausreichende Evidenz erhoben werden kann, so daß eine wesentlich längere Studiendauer erforderlich wird (Langzeitstudien, wie sie dem Vorbericht mehrfach angesprochen werden). Solche Studien können nur prospektiv angelegt werden, wobei Studiendauer und Zielgrößen Gegenstand der zukünftigen Vereinbarung sein müssen. Das Fehlen entsprechender Studien kann nicht retrospektiv bemängelt werden. Die klinischen Erkenntnisse zur Insulinbehandlung sind in der Regel nicht substanz- spezifisch gewonnen worden, da das Ziel eine wirksame und nachhaltige Normalisierung des Blutzuckerprofils war, nicht aber die vergleichende Untersuchung verschiedener Insuline.
Es fällt auf, daß die Zielgrößen in zufälliger Reihenfolge aufgeführt werden ohne pathophysiologische Zuordnung der bekannten Zusammenhänge mit der dauernde Insulinbehandlung (akute, subakute und bei Langzeitbehandlung auftretende Komplikationen).
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Auch bei Typ 1 Diabetes kann vor allem die Häufigkeit von Hypoglykämien beurteilt werden und der Schweregrad, in RCT-Studien von weniger als 24 Wochen Dauer. Hier sollte nicht durch künstlich errichtete Forderungen der Eindruck erweckt werden, die Hypoglykämie sei ein völlig objektiv zu erfassendes und beschreibendes Ereignis.
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Zum Ausschlußkriterium A1 wurde bereits ausführlich Stellung genommen, es wird dort festgestellt, daß die Bewertung der präklinischen Evidenz Nichtteil des Auftrags ist. Damit sind auch entsprechende Erörterungen in der Einleitung und Schlußfolgerungen in der Diskussion nicht zulässig, weil sie nicht sachlich begründet werden können. Das Kriterium ist gegebenenfalls zu ändern.
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Bewertung der Studien- und Publikationsqualität:
Die Ausführungen zur Bewertung der Studienqualität überzeugen nicht (Zitat) "..Die Bewertung der eingeschlossenen Studien erfolgte anhand der zur Verfügung stehenden Informationen und hing damit stark von der Qualität der jeweiligen Publikation und weiterer Informationsquellen ab." Publikationen sind ihrer Natur nach auf bestimmte Fragen ausgerichtet, die häufig nicht mit den später (retrospektiv) formulierten Zielgrößen des IQWIG in Beziehung stehen. Die Studienqualität läßt sich häufig nicht allein aus der Qualität der Publikationen beurteilen, weil der zu Verfügung stehende Raum in einer Publikation begrenzt ist. Eine Aussage zu Studienqualität läßt sich nur begründen, falls die Studien-Berichte durch IQWIG bewertet wurden.
Die Bezeichnung "grobe Mängel" kann ohne Informationsverlust durch "wesentliche Mängel" ausgedrückt werden. Die Feststellung "..Bei „groben Mängeln“ ist die Gesamtaussage der Studie in Frage zu stellen, da eine Behebung der Mängel möglicherweise zu anderen Schlussfolgerungen führen würde.." ist nicht zulässig, da im umgekehrten Schluß in Frage gestellt werden kann, ob die Zuordnung "grober Mangel" bei der Bewertung durch andere Gutachter bestätigt wird.
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Es fällt auf, daß willkürlich Kriterien gesetzt werden, die beim Stand der Erkenntnis nicht bewertet werden können, weil zum Beispiel die Wirkung einer Behandlung auf die Gesamt-Sterblichkeit in Studien von 24 Wochen Dauer nicht beurteilt werden kann und sich als dem Fehlen solcher Daten auch keine Erkenntnis zum Fehlen eines Zusatznutzen ableiten läßt.
Seiten 99-104
Eine sachliche Beurteilung der wissenschaftlichen Zusammenhänge zeigt, daß die wesentliche Wirkung von Insulin über eine norm-nahe Einstellung des täglichen Blutzuckerprofils erreicht wird (glycemic control, treat-to-target). Dies kann bei entsprechender Einhaltung der erforderlichen Maßnahmen (Beispiel häufiger Selbst-Messung des Blutzucker und Anpassung der Insulindosis) auf verschiedene Weise und mit unterschiedlichen Insulin-Präpationen erreicht werden. Es kommt dabei auf einen abgestimmten Behandlungsplan an, in dem mehrere Faktoren zu beachten, zu regulieren und anzupassen sind. Die Evidenz für den Langzeitnutzen einer wirksame Insulinbehandlung ist eindeutig, sie mag stärker sein für die mikrovaskulären Komplikationen und schwächer für die makrovaskulären Komplikationen (EDIC Studie), Auch die Rolle von Surrogat-Parametern auf dem Weg zu diesem Ziel ist eindeutig und unstrittig. Messung des Nüchtern-Blutzucker, des Tages Profils und des glykierten Hämoglobin ((HbA1c) sind notwendige Schritte und Hilfsmittel auf dem Weg zur Verringerung und Vermeidung von Langzeit-Komplikationen des Diabetes.
Zitat aus den Leitliniender DDG :
-DIE Langzeitinsuline verwendeten Insulinbedarfs basalen des Substitution zur der Injektionsfrequenz ausreichenden und (Spritz-Ess-Abstand) Insulinzufuhr Nahrungs- von Abstimmung richtigen Pharmakokinetik, jeweiligen Beachtung abhängig ist Insulinpräparate verschiedenen Wirksamkeit optimale-
-STUDIEN zur und von vor. nicht bisher liegen Insulinanaloga Langzeitsicherheit Komplikationen) mikroangiopathischer Prävention (z.B. Outcome zum-
Der in [14] ausgesprochener Warnhinweis der AKDAE ist nach dem vorliegenden Erkenntnisstand zur substanz-spezifischen Prüfung und Bewertung von Insulin Glulisin hier nicht anwendbar
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(Zitat) „Die vorliegende systematische Analyse randomisierter Interventionsstudien mit einer Behandlungsdauer von mindestens 24 Wochen erbrachte keinen sicheren Nachweis für einen patientenrelevanten Zusatznutzen kurzwirksamer Insulinanaloga gegenüber Humaninsulin bei der Behandlung des Typ 1 Diabetes mellitus.“
Diese Zusammenfassung im Teil "Diskussion" auf Seiten 99 erscheint angemessen
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(Zitat) „Der Langzeitnutzen / -schaden der kurzwirksamen Insulinanaloga ist insgesamt unklar.“
Diese abschließende Formulierung stellt die Arbeit des IQWIG am Vorbericht in Frage.
Bei dem im Vorbericht beschriebenen Aufwand war es möglich, über den Langzeitnutzen ein klares Bild zu gewinnen. Ebenso war es möglich, festzustellen ob in der bisherigen Anwendung bei Auswertung der Publikationen und Studienberichte klinische Hinweise auf eine zusätzliches Risiko über die für Humaninsulin bekannten Risiken hinaus zu erkennen ist. Unter diesen Umständen kann nicht davon gesprochen werden, daß bei der nahen Verwandtschaft der rasch wirksamen Insulinanaloga zu Humaninsulin und dem umfangreichen Kenntnisstand zur Auswirkung einer frühzeitig begonnenen und konsequent durchgeführten Insulin-Behandlung der Langzeitnutzen unklar sei.
Möglicherweise in der Zukunft eintretende neue Ereignissen als Gegenstand der nicht wissenschaftlichen Spekulation können nicht Gegenstand der Erörterung sein.
