Am 4.4.2006 wurde vom Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) der Vorbericht Clopidogrel versus Acetylsalicylsäure (ASS) in der Sekundär-prophylaxe vaskulärer Erkrankungen“ im Internet veröffentlicht. Nach Durchsicht des Vorberichtes stellen wir fest, dass das IQWiG zwar eine ausführliche Bewertung der aktuellen Datenlage vorgenommen hat, aber die angewandte Methodik dazu geführt hat, dass zahlreiche klinisch relevante Analysen und Publikationen nicht hinreichend gewertet wurden. Dies hat zur Folge, dass deswegen Patientengruppen mit lebensbedrohlichen Erkrankungen die bessere Therapie vorenthalten wird, obwohl mit wissenschaftlich validen Methoden ein patientenrelevanter Zusatznutzen nachgewiesen ist.

1. Im Vorbericht fehlende Originalstudien
Zusätzliche, im Vorbericht nicht analysierte prospektive, randomisierte Studien liegen uns nicht vor. 

2. Anmerkungen zu Bewertungen von Originalstudien im Vorbericht

Das Design von CAPRIE reflektiert das pathophysiologisch und epidemiologisch gesicherte   Atherothrombosekonzept (generalisierte Gefäßerkrankung mit vielen „cross-Risiken“), und deshalb muss das primäre Gesamt-Studienergebnis im Sinne eines patientenrelevanten Zusatznutzens anerkannt werden:
Epidemiologischer Hintergrund (getABI, SCALA, REACH)
In der Einleitung folgt das IQWiG ausdrücklich dem Konzept, das die „Atherothrombose“ als eine generalisierte Gefäß­erkrankung definiert. Sie manifestiert sich zwar zunächst oft nur in einem Gefäßgebiet, tritt aber meist in mehreren Gefäßgebieten gleichzeitig auf und kann später auch dort zu schwerwiegenden athero­thrombotischen Ereignissen führen. So ist beispielsweise die periphere arterielle Verschlusskrankheit (PAVK) Ausdruck einer generalisierten Athero­skle­rose und häufig mit entsprechenden Manifestationen an den Koronararterien bzw. den Carotiden vergesellschaftet.

• Eine große, aktuell in Deutschland durchgeführte epidemiolo­gi­sche Untersuchung (German epidemiological trial on Ankle Brachial Index (getABI)) bestä­tigt diesen Charakter der „Markererkrankung“. Bei einer Prävalenz der PAVK von 19,8 % hatten 28,9 % dieser PAVK-Patienten bereits einen Myokardinfarkt oder eine KHK und 15 % eine ze­rebro­vaskuläre Erkrankung (TIA, Schlaganfall, Revaskularisation). Die PAVK-Pa­tienten wiesen somit in etwa der Hälfte aller Fälle eine zusätzliche Manifestation in mindestens einem an­deren Gefäßbezirk auf. Bei zwei Dritteln der Patienten war die Diagnose ein Zufallsbefund, da die PAVK klinisch noch nicht symptomatisch war.[1]
• Dieses kardiovaskuläre „Cross-Risiko“ wird auch durch aktuelle Untersuchungen bei Patien­ten mit TIA oder ischämischem Schlaganfall nachdrücklich belegt. In der epidemiologischen prospektiven Querschnittsstudie "Systemic Risk Score Evaluation in Ischemic Stroke Patients" (SCALA) wurde das kardiovaskuläre Risikoprofil von 852 Patienten mit TIA oder ischä­mischem Schlaganfall in 85 deutschen zertifizierten Stroke Units (SU) erfaßt.[2]  10 % der Patienten hatten eine klinisch bereits symptomatische PAVK und 18 % eine kli­nisch bereits symptomatische koronare Herzkrankheit. Das kardiovaskuläre Risiko wurde mit dem Essen Stroke Risk Score (ESRS) und durch dopplersonographische Bestimmung des Ankle Brachial Index (ABI) bestimmt. Als Hochrisikopatienten (ESRS ³[3]) mit einem jähr­lichen Schlaganfallrezidivrisiko ³4 % wurden 69 % der Patienten identifiziert. Ca. 50 % aller Patienten hatten einen ABI < 0,9 und damit eine PAVK.
• Auch eine weitere, aktuell international durchgeführte Studie (REACH-Register) mit über 67.000 Patienten zeigt, dass jeder siebte Patient nach einem Schlaganfall oder Herzinfarkt innerhalb eines Jahres ein weiteres Ereignis (Herzinfarkt, Schlaganfall oder vaskulärer Tod) erleidet oder wegen vaskulärer Komplikationen hospitalisiert wird. Bei Patienten mit PAVK ist es sogar jeder fünfte Patient. Hat sich die Atherothrombose bereits in mehr als einem Gefäßbett manif­estiert, so verdoppelt sich die jährliche Ereignisrate.[3]      

Sowohl die zitierten deutschen epidemiologischen Untersuchungen als auch die große internationale Studie belegen nachdrücklich die klinische Relevanz des Artherothrombose­konzeptes und des damit verbundenen kardio­vaskulären „Cross-Risikos“. Die CAPRIE-Studie wurde gemäß dem Athero­throm­­bose­konzept geplant und durch­geführt und entsprechend relevant ist das primäre Zielkriterium der Studie.

Klinische Ergebnisse von CAPRIE
Die Patienten wurden in diese Studie stratifiziert nach den Hauptmanifestationen der Atherothrombose (Extremitäten, Herz- oder Hirngefäße) eingeschlossen. Die Sekundär­prä­vention erfolgte geblindet und randomisiert mit ASS oder Clopidogrel. Primäres Zielkriterium war ein kombinierter Endpunkt schwerer atherothrombotischer Ereignisse. Neben vasku­lärem Tod gehörten auch Myokardinfarkt und ischämischer Schlaganfall zu diesem kombinierten Endpunkt. Auch die nicht-tödlichen Kom­po­nenten dieses Endpunktes sind als potentiell lebensbedrohlich zu betrachten und führen oftmals zu einer Defektheilung bis hin zu dauernder Invalidität.[4]

Die CAPRIE Studie zeigt, dass die Hemmung der Thrombozyten­funktion mit Clopidogrel durch Blockade thrombo­zytärer ADP-Rezeptoren der Hemmung der Thrombozytenfunktion mit ASS statistisch signifikant überlegen ist. Die relative Risiko­reduk­tion (RRR) hinsichtlich des kombinierten Endpunktes betrug 8,7 % (p=0,043). Die On-treat­ment-Ana­lyse der CAPRIE Studie ergab, dass der therapeutische Vorteil von Clopi­dogrel mit einer RRR von 9,4 % gegenüber ASS bei den per protocol behandelten Patienten sogar noch deutlicher ist.[4]

Da in die CAPRIE Studie fast 20.000 Patienten mit verschiedenen Atherothrombose­mani­festa­­tionen und unterschiedlichen Risikofaktorprofilen eingeschlossen wurden, erscheint es ge­boten, in weiteren Analysen herauszufinden, welche Patienten in besonderem Maße einen patientenrelevanten Zusatznutzen von Clopidogrel im Vergleich zum ASS aufweisen. Entsprechende Subgruppenanalysen wurden inzwischen in anerkannten Fachzeitschriften publiziert und auch das IQWiG bezieht Subgruppenanalysen in seine Bewertung ein.

Es ist nicht nachvollziehbar, dass sich das IQWiG in diesem Zusammenhang in seiner   Bewer­tung ausschließlich auf die zum Einschluss führenden Hauptmanifestation der Athero­thrombose (PAVK, koronare Herzkrankheit, zerebro­vasku­läre Erkrankung) beschränkt und offensichtlich voraussetzt, dass die 3 Patientengruppen eindeutig voneinander zu trennen sind. Das vom Institut anerkannte Atherothrombosekonzept schließt diese Annahme aus.

Patienten, welche aufgrund einer nachgewiesenen PAVK in die CAPRIE Studie eingeschlos­sen wurden, hatten mit 23,8 % die stärkste RRR gegenüber ASS (4,86 % vs. 3,71 %; p=0,0028).[4] Dieses Ergebnis verbunden mit einem signifikanten Interaktions­test führt dazu, dass das IQWiG „bei Patienten mit symptomatischer peripherer arterieller Verschluss­krank­heit einen Zusatznutzen in Bezug auf die Reduktion des Risikos für vaskuläre/thromboembo­lische Ereignisse“ sieht, wenn Clopi­dogrel und nicht ASS bei diesen Patienten in der Sekun­där­prophylaxe verwendet wird. Angesichts des hohen kardiovaskulären „Cross-Risikos“ der PAVK Patienten ist der besonders ausgeprägte Therapieeffekt der überlegenen Thrombo­zyten­funktions­­hemmung in dieser Patientengruppe pathophysiologisch gut verständlich.

Patienten, die aufgrund eines ischämischen Schlag­anfalls in die CAPRIE Studie einge­schlos­sen wurden, zeigen eine RRR von 7,3 % unter Sekundärprophylaxe mit Clopidogrel ver­glichen mit ASS. Dies entspricht in etwa der RRR der Gesamtpopulation der CAPRIE Studie, verfehlt jedoch statistische Signifikanz, da die CAPRIE Studie nicht dafür gepowert war, für jede Untergruppe mit verschiedener Hauptmanifestation der Athero­throm­bose einen Unterschied in der Effektivität der Sekundärprophylaxe mit ASS oder Clopidogrel zu zeigen. Es ist nicht verständlich, warum die sowohl bei PAVK als auch bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall bestehende Überlegenheit von Clopidogrel gegenüber ASS zu vollkommen unterschiedlichen Schlussfolgerungen des IQWIG hinsichtlich des patienten­rele­vanten Zusatznutzens führt. Die Studie wurde als Atherothrombosestudie für ein indikations­übergreifendes Patientenklientel geplant.

• Die Problematik der Interpretation der Ergebnisse entsprechend der zum Einschluss führenden Hauptmanifestation wird besonders bei den Patienten mit Z. n. Myokardinfarkt deutlich. Wie in der Originalpublikation in der angesehenen Fachzeitschrift „Lancet“ ausführlich beschrieben, hatten 2144 Patienten der „stroke“ und der „PAVK“ Subgruppe bereits früherer einen Herzinfarkt erlitten (kardiovaskuläres Cross-Risiko!). Werden diese Herzinfarktpatienten zusammen mit den Patienten analysiert, die „nur“ aufgrund eines Herzinfarktes in die CAPRIE eingeschlossen wurden, so ergibt sich eine RRR zugunsten von Clopidogrel im Vergleich zu ASS von 7,4%.[4]       

Nach unserer Auffassung sind die 3 Patientengruppen allenfalls formal unter methodischen Gesichtpunkten eindeutig voneinander unterscheidbar. Der in CAPRIE einschließende Arzt musste auf dem Patientendokumentationsbogen eine klare Zuordnung treffen. Dies bedeutet jedoch nicht, dass die Patientengruppen wirklich disjunkt sind. Es erscheint in keinem Fall gerechtfertigt, einen Zusatznutzen nur bei der Patientengruppe zu sehen, die aufgrund des offensichtlich besonders hohen Cross-Risikos am meisten von Clopidogrel profitiert. Das IQWiG darf keinesfalls davon ausgehen, dass bei allen Patienten mit Z. n. Herzinfarkt oder ischämischem Schlaganfall die begleitende PAVK wirklich diagnostiziert wird. Diesen Patien­ten würde dann eine Therapie mit einem (möglicherweise lebensrettenden!) Zusatz­nutzen vorenthalten werden. 

Methodisch valide Post-hoc-Analysen ermöglichen nach den Grundsätzen der evidenzbasierten Medizin die zusätzliche Identifikation von Patientengruppen mit besonders hohem patientenrelevanten Zusatznutzen:
Schon vor Bewertung durch das IQWiG wurde in detaillierten Analysen untersucht, welche der in CAPRIE eingeschlossenen Patientengruppen in besonderem Maße von der Sekun­därprä­­vention mit ASS im Vergleich zu Clopidogrel profitierten. In der CAPRIE-Originalpublikation findet sich eine Analyse, die die Annahme stützt, dass Clopidogrel bei Hochrisikopatienten verstärkt wirkt. In den folgenden Analysen wurden besonders Patientencharakteristika untersucht, die über die initiale Hauptmanifestation der Athero­thrombose hinausgingen. Die Ergebnisse wurden inzwischen in angesehenen Fach­zeitschriften veröffentlicht. Bei diesen Post-hoc-Analysen wurde selbstverständlich darauf Wert gelegt, dass die gewählten Subgruppen ausreichend groß waren und die Analysen durch eine plausible pathophysiologische Rationale begründet waren.

• Bei Patienten, die einen herzchirurgischen Eingriff in der Anamnese hatten, zeigte sich eine statistisch signifikante Überlegenheit (RRR 36,3 %; p=0,004) von Clopidogrel im Vergleich zu ASS bei den Haupt­zielgrößen der CAPRIE Studie (tödlicher ischämischer Schlaganfall, Herzinfarkt oder kardiovaskulärer Tod).[5] In diese Analyse wurden vom Endpunktkomitee validierte Er­eig­­nisse einbezogen.
• In einer weiteren Analyse wurden Patienten mit und ohne Diabetes mellitus miteinander verglichen.6 In dieser Analyse wurde zusätzlich die Krankenhausauf­nahme mit berücksichtigt. Nach unserer Einschätzung ist dieser Endpunkt sowohl für die Patienten als auch für das Gesundheitswesen relevant. Es wurden die Daten von über 3800 Patienten analysiert. Dabei fand sich eine signifikante Überlegenheit von Clopidogrel gegenüber von ASS bei den Patienten mit Diabetes mellitus (RRR=12 %; p=0,042). Auch wenn diese Analyse aufgrund der Hinzunahme eines klinisch relevanten, aber nicht von einem Endpunktkomitee validierten Endpunktes unter methodisch statistischen Gesichtspunkten als schwächer anzusehen ist, so bedarf jedoch die vollständige Nichtberücksichtigung durch das IQWiG einer eingehenden Erläuterung im Anhörungsverfahren.
• Dies gilt in besonderem Maße auch für die von Ringleb et al. 2004 veröffentlichte Studie.7 Die Ergebnisse zeigen eine RRR von 14,9 % unter Clopidogrel gegenüber ASS bei Patienten die bereits einen ischämischen Schlaganfall oder einen Herz­infarkt hatten (p=0,045). Der Nutzen von Clopidogrel ist bei diesen Patienten somit ausgeprägter als im Gesamtkollektiv (RRR 8,7%). Es ist davon auszugehen, dass die meisten dieser Patienten aufgrund des früheren Ereignisses bereits vor Einschluss in die CAPRIE Studie eine Sekundärprävention mit ASS erhalten hatten.       

Zusammenfassend ist der offensichtlich rein methodisch bedingte Ausschluss mehrerer klinisch relevanter Post-hoc-Analysen in dem vorliegenden Vorbericht nicht akzeptabel. Die Vorgehensweise des IQWiG hat dazu geführt, dass der Zusatznutzen nur dann gesehen wird, wenn er für eine bestimmte Patientengruppe (PAVK) besonders stark ausgeprägt ist. 

Ein quantitativ etwas geringerer Zusatznutzen bei Hochrisikopatienten wurde somit nicht ausreichend berücksichtigt. Dies bedeutet in der Konsequenz, dass Patienten von der Therapie mit Clopidogrel ausgeschlossen werden, die einen hohen patientenrelevanten Nutzen haben.

Im übrigen widerspricht die Nicht-Berücksichtigung von retrospektiven Subgruppenanalysen den allgemein anerkannten Maßstäben der medizinischen Wissenschaft (vgl. § 2 Abs. 1 Satz 3 SGB V). Dies anerkennt auch der Sachverständigenrat für die Konzertierte Aktion im Gesundheitswesen, der sich in seinem Gutachten 2000/2001 mit den maßgeblichen Beweisanforderungen befasst und zu den „Möglichkeiten und Grenzen der evidenzbasierten Medizin – Grauzonen der ärztlichen Entscheidung“ eindeutig Stellung bezogen hat. Hiernach entsprechen methodisch ordnungsgemäß durchgeführte Subgruppenanalysen den Grundsätzen der evidenzbasierten Medizin.[8]

Die Umsetzung der IQWiG-Bewertung in die Therapie steht im Widerspruch zu aktuellen, wissenschaftlich fundierten Therapierichtlinien:
Der angesprochene Mangel, im Rahmen der Bewertung alle Patientengruppen zu identifizieren, die in besonderem Maße von der Gabe von Clopidogrel profitieren, wird auch im Vergleich zu aktuell gültigen Therapierichtlinien deutlich. Das Ziel, Patientengruppen zu identifizieren, die überproportional von der Gabe von Clopidogrel profitieren und damit der individuellen Therapieentscheidung des Arztes mehr Evidenz zu liefern, verfolgten auch Diener et al.9 In einer Post-hoc-Analyse der CAPRIE-Population identifizierten sie Risiko­faktoren für Patienten, einen erneuten ischämischen Schlaganfall zu erleiden. Der aus diesen Analysen entwickelte Essen Stroke Risk Score (ESRS) -ein für den Arzt einfach anzuwendendes Risiko­modell, mit dem Patienten iden­tifiziert werden können, bei denen Clopi­dogrel signifikant wirksamer ist als ASS- hat Eingang in die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) und der Deutschen Schlag­anfallgesellschaft (DSG) gefunden: „Bei Patienten mit hohem Risiko (3-6 Punkte) ist Clopidogrel signifkant wirksamer als ASS“.[10] Daraus wird als Behandlungsempfehlung die Gabe von Clopidogrel bei diesen Hochrisikopatienten mit begleitender PAVK abgeleitet.

Wir gehen davon aus, dass diese Bewertungsmängel im weiteren Anhörungsverfahren korrigiert werden. Die Vor­gehens­weise des IQWiG führt dazu, dass dem Arzt wichtige Hilfestellungen für eine ziel­ge­richtete, individualisierte Therapieentscheidung nicht an die Hand gegeben werden und dass Patienten, die in besonderer Weise von Clopidogrel profitieren, von der Behandlung ausgeschlossen bleiben.

Die methodische Beurteilung der Chan-Studie erlaubt nicht, eine positive Therapieempfehlung abzugeben:
Im Rahmen der Bewertung der gastrointestinalen Verträglichkeit werden im vorliegenden Vorbericht leider zwei klinische Entitäten nicht eindeutig unterschieden:

• Gastrointestinale Verträglichkeit bei vorher gesunder Magenschleimhaut
• Induktion der Reblutung eines Magenulkus       

Das IQWiG widmet mit großem Abstand der Entität 2 den breitesten Raum.

Bei der Beurteilung der möglichen Induktion von Ulkus-Reblutungen durch Clopidogrel im Vergleich zu ASS analysiert das IQWiG in seinem vorläufigen Bericht ausführlich eine 2005 publizierte Studie von Chan et al., in die Patienten eingeschlossen wurden, die unter ASS eine ge­si­cherte Ulkus-Blutung erlitten hatten.[11] Diese Studie ist eine von zwei Studien zum Einsatz von Thrombozytenfunktionshemmern nach Ulkusblutung. Die Studie von Ng 2004 hat eine inhomogene Gruppe von Patienten untersucht, die eine prophylaktische Therapie mit PPI unter Randomisierung auf niedrigdosierte ASS Therapie oder Clopidogrel erhielten, ohne dass das Ulkus abgeheilt war.[12] Dabei wurden Hochrisikopatienten ausgeschlossen. Die Studie von Chan hatte ein fragwürdiges Design, da Patienten nach vermeintlich abgeheiltem Ulkus ASS zusammen mit einem PPI bzw. Clopidogrel ohne einen PPI   erhielten. Die Grund­proble­­matik der Studie, dass weniger die gastrointestinale Verträglichkeit von Clopidogrel und ASS im allgemeinen, sondern die Induktion einer Reblutung eines kürzlich stattgehabten (und möglicherweise noch nicht vollständig abgeheilten) Ulkus untersucht wurde, wird durch die Tatsache nachdrücklich belegt, dass die Reblutungen zu über 70% an der Stelle der Primärläsion auftraten. 

Die Ergebnisse der Chan 2005 Studie werden im Vorbericht zusammenfassend so inter­pretiert, dass die zusätz­liche Gabe eines Protonenpumpenhemmers zusätzlich zum ASS einen höheren patientenrelevanten Nutzen habe als die Umstellung der Behandlung auf Clopidogrel. In seiner Bewertung der Studie stellt das IQWiG wörtlich fest: „Die Studie Chan 2005 zur Reduktion von Rezidivblutungen wies grobe Mängel auf“. Außerdem wurde auf die fehlende Konsistenz der Informationen (innerhalb und zwischen den Publikation einschließ­lich der Autoren/Sponsoren) hingewiesen. In dem Vorbericht wird attestiert: Bei „groben Mängeln“ ist die Gesamtaussage der Studie in Frage zu stellen, da eine Behebung der Mängel möglicherweise zu anderen Schlussfolgerungen führen würde. Damit sind die Schlussfolgerungen der Autoren des Vorberichts, die selbst die Studie als mit groben Mängeln klassifiziert haben, in der generellen Art und Weise nicht haltbar.  

Nach unserer Auffassung handelt es sich bei der Studie von Chan um eine methodisch äußerst fragwürdige Studie. Wir schließen uns der Bewertung des Instituts ausdrücklich an, dass sie zusätzlich „grobe   Mängel“ aufweist. Positive Handlungsempfehlungen aus dieser Studie zu ziehen, erscheint uns keinesfalls gerechtfertigt.

Therapieversager unter ASS brauchen eine therapeutische Alternative:
In seinem Fazit stellt das IQWiG fest, dass bisher kein Nachweis dafür vorliege, dass bei Patienten, die unter Behandlung mit ASS ein vaskuläres Ereignis erleiden, die Umstellung auf Clopidogrel zu einem patientenrelevanten Zusatznutzen führt. Diese Aussage ist bei alleiniger Berücksichtigung randomisierter Studien zwar formal korrekt, bedarf aber nach unserer Einschätzung dringend weiterer Erläu­terungen und einer Revision der Schlussfolgerungen. 

In diesem Zusammenhang ist die bereits zitierte Untersuchung von Ringleb et al. von Bedeu­tung.[7]   Das Ergebnis dieser Studie weist deutlich auf einen patientenrelevanten Zusatz­nutzen von Clopidogrel gegenüber ASS gerade bei denjenigen Patienten hin, die bereits ein artherothrombotisches Ereignis hatten. 

Der individuelle Krankheitsverlauf von Patienten mit Ereignis unter ASS hat bereits klar gezeigt, dass ASS nicht in der Lage war, weitere Ereignisse zu verhindern. Es ist verständ­lich, dass für einen Patienten, der unter ASS einen Schlaganfall erlitten hat, die behandeln­den Ärzte in einer solchen Situation nach einer Alternative zu ASS suchen, auch wenn es hierzu noch keine entsprechenden Studien gibt. Schon aus der Überlegung heraus, dass Clopidogrel einen anderen Wirk­ungsmechanismus hat als ASS, ist es plausibel, auf ein anderes wirksames Therapieprinzip zu wechseln.

Ärzte und Patienten erhalten in dieser Situation Hilfestellung z. B. in den bereits zitierten Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie.[10] Hier wird eine Risikostratifizierung mit entsprechenden therapeutischen Konse­quenzen vorgeschlagen. Wir gehen davon aus, dass das IQWiG mit seinem Hinweis auf die fehlende pros­pektive Studienlage die individualisierte Therapieentscheidung der behandel­n­den Ärzte für ein alternatives Therapieprinzip nach Versagen einer Sekundärprävention mit ASS nicht prin­zipiell ausschließt oder etwa zu einer Nichtbeachtung   gültiger Leitlinien rät. Hier ist eine klarere Formulierung dringend von Nöten. 

3. Anmerkungen zur projektspezifischen Methodik
Die Atherothrombose wird als Entität aufgefasst, was durch die epidemiologischen Studien nachdrücklich untermauert wird, aber das primäre Ergebnis der klinischen Endpunktstudie wird nicht anerkannt. Es ist nicht nachvollziehbar, dass aus Studien mit „groben Mängeln“ therapeutische Schlussfolgerungen gezogen werden und andererseits valide Analysen zum patientenrelevanten Zusatznutzen keine Berücksichtigung finden. Dies steht in Widerspruch zu den Grundsätzen der evidenzbasierten Medizin und dem SGB V.

Berlin, 24.04.2006

Anhänge zur Stellungnahme der sanofi-aventis Deutschland GmbH zum Vorbericht „Clopidogrel versus Acetylsalicylsäure in der Sekundärprophylaxe vaskulärer Erkrankungen“ (Auftrag A04-01A) im Verfahren der Nutzenbewertung durch das IQWiG 

Zitierte Literatur

1. Diehm C et al.;   Atherosclerosis 2004;172:95-105
2. Diener et al.; Accepted Abstract European Stroke Conference, Brussels 2006
3. Steg G. Oral Presentation at ACC 2006
4. CAPRIE Steering Committee; Lancet 1996; 348:1329-39
5. Bhatt et al.; Circulation 2001; 103:363-368
6. Bhatt et al.; Am J Cardiol 2002; Vol. 90, September 15
7. Ringleb et al.; Stroke 2004; 35: 528-32
8. Gutachten 2000/2001 des Sachverständigenrates für die Konzertierte Aktion im Gesundheitswesen, edarfsgerechtigkeit und Wirtschaftlichkeit, Band II – Qualitätsentwicklung in Medizin und Pflege, BT-Drucks. 14/5661 v. 21.3.2001. S. 66ff. 
9. Diener HC et al.; Expert Opin Pharmacother; 2005; 6:755-64 
10. Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN); Hrsg. Diener/Hacke; Thieme Verlag, Stuttgart, 3. Auflage 2005 
11. Chan FKL et al.; N Engl J Med 2005; 352: 238-44 
12. Ng FH et al.; Aliment Pharmacol Ther 2004;19:359-65