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Spritz-Ess-Abstand (SEA)
Der Vorbericht konstatiert auf Seite 101 „Die Frage, ob ein fester Spritz-Ess-Abstand bei der Anwendung von Humaninsulin zwingend erforderlich ist, aber für kurzwirksame Insulinanaloga entfallen kann, ist für die Interpretation der vorliegenden Studienergeb­nisse von zentraler Bedeutung, vor allem bezüglich der Beurteilung der Lebensqualität und Therapiezufriedenheit der Patienten. Wenn die Einhaltung eines festen Spritz-Ess-Abstandes nur bei der Verwendung von Humaninsulin für eine vergleichbare Stoffwech­sellage erforderlich wäre, müssten doppelblinde Studien zwischen Humaninsulin und Insulinanaloga ohne Vorgabe eines Spritz-Ess-Abstandes höhere HbA1c-Werte für Humaninsulin als für kurzwirksame Insulinanaloga zeigen.“ Im Rahmen einer Cross-over-Studie mit einer Studiendauer von drei Monaten je Studienarm ist dieser Zusammenhang zwischen Spritz-Ess-Abstand und HbA1c-Werten auch aufgezeigt worden. [Lit. Del Sindaco]. Deshalb überrascht, dass das IQWiG seine den pharmakokinetischen Daten widersprechende Behauptung der Irrele­vanz des SEA, mit nur zwei vom IQWiG selbst so charakterisierten „Kurzzeit-Studien“ (cross-over Studien mit 2 x 12 bzw. 2 x 16 Wochen Dauer) zu belegen versucht, die zu­dem das Einschlusskriterium E8 des IQWiG nicht erfüllen [Lit. Gale / Lit. Heller].Diese cross-over-Kurzzeituntersuchungen sind medizinisch und statistisch nicht geeignet, Unter­schiede aufzudecken. Die Studien zeigen allerdings in mehreren Parametern Vorteile der Analoga. Die Studie von Heller et al. [Lit. Heller] kommt unter „Conclusions“ explizit zu dem Schluss der klinischen Überlegenheit kurzwirksamer Insulinanaloga gegenüber Human­insulin bei Typ 1-Diabetes: „Major nocturnal hypoglycaemia appears to be a strong clinical indication for the use of rapid-acting insulin analogues during intensive insulin therapy“. 

Als Nachweis der Irrelevanz des Zeitpunktes der Injektion von Humaninsulin wird ledig­lich eine Untersuchung an 15 Patienten erwähnt [Lit. Scheen], die, bedingt durch die kleine Probandenzahl, biometrisch völlig ungeeignet ist, vergleichende Aussagen zu treffen. Die Autoren der Studie konstatieren, dass die postprandialen Blutzuckerwerte (90 Minuten nach dem Essen) bei kurzem Abstand zwischen Insulingabe und Mahlzeitenaufnahme schlechter waren.

Studie Ahmed et al. [Lit. Ahmed] [65] zeigt, dass bei Verkürzung des Spritz-Ess-Abstandes bei Humaninsulin der HbA1c deutlich höhere Werte aufweist (siehe Tabelle):

	Intervall
	0-5 Min	6-10 Min	11-20 Min	> 20 Min
HbA1c(%) Mean ± SD	8,7 ± 1,3	8,4 ±1,3	8,3 ± 1,3	8,0 ± 1,2

Quelle: Abu Baker E Ahmed et al., Pract Diab Int March 2001 Vol. 18 No. 2
[Lit. Ahmed]

Zu dieser Fragestellung sind zudem Studien von besserer methodischer Qualität verfüg­bar. Diese müssen vom IQWiG vorrangig zur Interpretation der Fragestellung herange­zogen werden. Darunter befindet sich eine randomisierte und kontrollierte dreiarmige Zulassungsstudie mit 12 Wochen Studiendauer, die Insulin Glulisin mit Humaninsulin zu zwei verschiedenen Injektionszeitpunkten vergleicht.

Patientenzufriedenheit
Das IQWiG erkennt in seinem Vorbericht auf Seite 83 an, dass in der Glulisinstudie 3001 die Patientenzufriedenheit mit einem validen Instrument „aktuelle Version des DTSQ“ gemessen wurde, dass 87 % der Patienten in die Auswertung des DTSQs einbezogen wurden und dass die Zielpopulation des DTSQc die Studienteilnehmer waren, die Eng­lisch, Französisch, Deutsch oder Holländisch sprachen, da nur für diese Sprachen vali­dierte Versionen des Fragebogens existierten. Dies trifft auf 547 (81,4 %) der insgesamt 672 Studienpatienten zu. Von diesen 547 Diabetikern (DTSQc Zielpopulation) gingen 496 Patienten bzw. 90,7 % in die Auswertung des DTSQc ein. Der vom IQWiG angegebene Prozentsatz von 74 % ist nicht sachgerecht, da dieser sich auf die Gesamtpopulation be­zieht.

“However, where the DTSQ is concerned we have a change version, the DTSQc, which is capable of eliciting a direct measure of change experienced by the patients and this makes it possible to overcome ceiling effects when they occur. Where no DTSQc measure is available (and I had fewer linguistically validated language versions of the DTSQc available at that time than I did for the DTSQs which accounts for the much smaller numbers completing the DTSQc) the change in DTSQs scores provides a per­fectly good substitute although it will be likely to give a more conservative estimate of improvements in satisfaction between baseline and endpoint (no improvement, or only little improvement, can be shown if the baseline score is at, or near, maximum on the DTSQs).” [Lit. Bradley]

Ferner moniert der Bericht, dass die ausgewerteten Subgruppen im Studienbericht als „DTSQs-ITT bzw. DTSQc-ITT“ bezeichnet werden, obwohl „ca. 13 % der DTSQs und ca. 10 % der DTSQc Zielpopulation nicht ausgewertet wurden“. Das „Intention-to-Treat-Prinzip“ bezieht sich aber, wie der Name schon sagt, auf die randomisierte Therapiezu­ordnung und nicht auf den Rücklauf von Patientenzufriedenheitsfragebögen. Wie im Studienbericht beschrieben, ist die DTSQs-ITT Population die Teilpopulation der ITT Population für die DTSQs-Daten vorlagen. Die DTSQc-ITT Population ist die Teilpopula­tion der DTSQc Zielpopulation, die wiederum Teilpopulation der ITT Population ist, für die DTSQc-Daten vorlagen. Der in diesem Zusammenhang vom IQWiG erhobene Vorwurf der Irreführung ist unbegründet und kann nicht im Sinne einer ergebnisoffenen wissen­schaftlichen Auseinandersetzung interpretiert werden. 

Bewertung der Studien- und Publikationsqualität ohne Realitätsbezug
Mit der Maßgabe, gegebenenfalls eine Sensitivitätsanalyse bezüglich der Studienqualität durchzuführen, klassifiziert der Bericht die „biometrische Qualität“ der Studien in die Klassen „keine erkennbaren Mängel“, „leicht Mängel“, „grobe Mängel“ und „unklar“. Es ist bemerkenswert, dass die neun vom IQWiG überhaupt akzeptierten Studien ausnahmslos als grob mangelhaft eingestuft werden. Dies ist für den Fall Glulisin um so bemerkens­werter, als das IQWiG die Studie 3001 in allen biometrischen Charakteristika positiv be­wertet hat bis auf die fehlende Verblindung, die allein zur Herabstufung führt. Mit dem Studienbericht der Studie Glulisine 3001 wurde dem IQWiG die Begründung für das offene Studiendesign zugänglich gemacht: 

“When comparing glulisine to lispro using pen injection devices, blinding was not feasible because of the incompatibility of the Aventis cartridges with the pen for lispro and vice versa. Repackaging of the insulin preparations was not an option as this would have resulted in a modification of the respective insulin products.”  [Lit. CSR 3001]

Ebenfalls auf Grund der veränderten Kinetik der kurzwirksamen Insulinanaloga lassen sich diese Studien nicht wirksam verblinden, da der abweichende Wirkungsablauf sie gegenüber Patienten demaskiert, wie eine nachträgliche Befragung der Patienten in der Studie von Gale belegte.

Hierzu wurde in einem Fachgutachten festgestellt: 
„.It is a common assumption that blinded studies have greater validity than open-label studies. I have heard it said that the only insulin lispro study that didn’t show improved satisfaction with lispro was the Gale et al study which was also said to be the only blinded study. I had some input into the planning of the Gale study and designed a questionnaire to ask patients about what insulin they believed they were using at each point of this cross-over trial. The results showed that effectively the trial was not blinded as far as the patients were concerned, as significantly more than would be expected by chance correctly re­ported what insulin they had been taking. The reason why there was no difference in satis­­faction between the lispro and regular insulin arms of the study was likely to be attributable to the fact that patients recruited into the trial were those who anyway in­jected at the time of their meal and did not follow the recommendation to leave the re­com­mended gap of 30 minutes between injection and meal. This selection criterion meant that all patients were anyway benefiting from the greater convenience and flexi­bi­lity of injecting shortly before a meal. There was less to be gained in these respects from switching from regular human insulin to lispro. Blinded studies that deal with medications requiring different timing of medication in relation to food by including dummy injections at one time (30 minutes before the meal or immediately beforehand) would have no external validity. They would be evaluating satisfaction with an artificial combination of two treat­ment regimens (one placebo and one active) which would not reflect clinical reality. The responses to items concerning convenience, flexibility and general satis­faction could not be generalised to real life. Only the information about perceived fre­quency of hyper- and hypoglycaemia would be of value.“  [Lit. Bradley]

Da eine Verblindung faktisch nicht möglich ist, kann ihr Fehlen bei hochwertiger biometri­scher Qualität nicht zu derartig negativer Klassifikation Anlass geben. Hypoglykämien sind immer durch Patienten und Angehörige subjektiv erlebte Ereignisse, die nach der Erhebung mittels eines Kriterienkataloges objektiviert und klassifiziert werden. Somit sind auch die Kriterien der Jadad Scale für Insulinstudien nur eingeschränkt anwendbar, um die Qualität der Studien objektiv zu beurteilen.

Der primäre Endpunkt HbA1c wurde in einem Zentrallabor und somit verblindet erhoben. Diese Information lag dem IQWiG mit dem Studienbericht vor. Dennoch wird auf Seite 46 die verblindete Erhebung der primären Zielgröße als nur „vermutet“ beschrieben. 

Bewertung der Studienqualität
entspricht nicht international üblichen Vorgehensweisen

Studie	Anzahl	Qualitäts- bewertung	Kommentar
IQWiG	9 Studien	Grobe Mängel	offenes Studiendesign und für schwerwiegende Hypoglykämien keine Angaben zur Verbindung der Endpunkterhebungen
Cochrane	34 Studien	Jadad Score A[0]	Alle Qualitätsanforderungen erfüllt - geringes BiAs-Risiko
		Jadad Score B[6]	Ein oder mehrere Qualitätskriterien nur partiell erfüllt - moderates BiASs-Risiko
		Jadad Score C[28]	Ein oder mehrere Qualitätskriterien nicht erfüllt - hohes BiASs-Risiko
NICE	27 Studien	Good-quality RCT's

[Lit. Jadad / Lit. Schulz]

Einteilung und Bewertung der Hypoglykämien
Die Durchführung klinischer Studien wurde in den vergangenen Jahren stetig weiterent­wickelt. Seitens der EMEA hat es wichtige Impulse zur Studienplanung, Studiendurchfüh­rung und Studieninterpretation gegeben. Die vom IQWiG aufgeführten Studien wurden in einer Zeitspanne zwischen 1992 und 2002 durchgeführt. Studien, die den jeweils zum Zeitpunkt der Studiendurchführung anerkannten Stand entsprachen, dürfen vom IQWiG nicht derartig negativ beurteilt werden. Die Vorgehensweisen auch im Hinblick auf die Klassifikation der Unterzuckerungen erfuhren im Laufe dieser langen Zeitspanne erheb­liche Verbesserungen. In der Beurteilung des IQWiG findet dieser Umstand keine ange­messene Berücksichtigung. 

Für schwerwiegende nächtliche Hypoglykämien wird vom IQWiG ein „statistisch signifi­kanter“ Unterschied zu Lispro festgestellt (z. B. Seite 96, 1. Abschnitt, vorletzter Satz: „In der Studie 3001 zum Vergleich von Insulin Glulisin und Insulin Lispro zeigte sich eben­falls bezüglich nächtlicher Hypoglykämien ein statistisch signifikanter Unterschied zwi­schen den Behandlungsgruppen, und zwar zu Gunsten von Insulin Lispro“).

Zu Studienbeginn hatten die Patienten im Glulisin-Arm eine längere Diabetesdauer (ca. 2 Jahre). Eine längere Diabetesdauer ist unabhängig von der Medi­kation ein anerkannter Risikofaktor für das Auftreten von Hypoglykämien. Zusätzlich ist zu berücksichtigen, dass aufgrund der Vorbehandlung und der ausschließlichen Verwen­dung von Insulin Lispro in der Run-In-Phase und der damit verbundenen Vertrautheit der Patienten mit Insulin Lispro ein „Reporting Bias“ auftritt, der die klinischen Ergebnisse in den ersten Studienwochen verzerrt. Mit Fortdauer der Studie nähert sich die Häufigkeit der Hypoglykämien wieder an.

Wegen der Vielzahl von Tests sind die p-Werte rein explorativ zu werten. Ein konfirmato­rischer Schluss ist daher nicht zulässig. Der Vergleich der Patienten mit nächtlichen schwerwiegenden Hypoglykämien (21 vs. 10 Patienten) ergab im Studienbericht (Tabel­lenteil) einen p-Wert von 0,0743 (CMH-Test). Ein von uns berechneter p-Wert mit Fisher’s exaktem Test beträgt 0,065. Das IQWiG verwendet nur einen asymptotischen Chi-Quadrat Test mit dann p=0,049.

Aus dem Studienbericht der Studie Glulisine 3001 kann entnommen werden, dass der überwiegende Teil der Erfassung von Blutzuckerwerten durch Patientenselbstmessung erfolgte. Die Kategorisierung der jeweiligen Hypoglykämie in symptomatisch, asympto­matisch und „severe“ wurde durch mehrere objektive und a priori festgelegte Kriterien vorgenommen. Die persönliche Einschätzung des Patienten bzw. des Behandlers spielte bei der Kategorisierung der Hypoglykämien nur eine geringe Rolle. 

Da die in der Bewertung des IQWiG geforderte Strategie der verblindeten, unabhängigen Einordnung der Hypoglykämien in verschiedene Kategorien nicht verfolgt wurde, werden sämtliche Ergebnisse dieser Analysen als „ohne Aussagekraft“ klassifiziert (S. 73). Die Gefahr für systematische Verzerrungen ist als gering einzustufen. Im IQWiG Vorbericht werden selektiv nur „schwerwiegende Hypoglykämien“ bei der Ergebnisdiskussion als „ausreichend ergebnissicher“ angesehen und diskutiert. Dies geschieht ohne nachvoll­ziehbare Begründung.

Arbeitsmethodik
Das zentrale Anliegen einer unangreifbaren Arbeitsweise in der Bewertung von Arznei­mitteln wird auch im Rahmen des aktuellen Arbeitsentwurfes durch das GKV-WSG im § 139 a aufgegriffen, indem Absatz 4 vorgibt: „Das Institut hat zu gewährleisten, dass es seine Aufgaben auf Basis international üblicher und akzeptierter Standards der evidenz­basierten Medizin erfüllt. Es hat in regelmäßigen Abständen über die Arbeitsprozesse und -ergebnisse einschließlich der Grundlagen für die Entscheidungsfindung öffentlich zu berichten.“ [Lit. Arbeitsentwurf WSG]

In der Begründung zum Reformentwurf wird erläutert: „Durch diese Vorschrift wird klarge­stellt, dass das Institut seine Arbeitsmethode nach den international üblichen und akzep­tierten Standards der evidenzbasierten Medizin auszurichten hat. Das verdeutlicht, dass das Institut in vergleichbar hoch qualitativer Weise wie andere mit entsprechenden Auf­gaben betraute Stellen im internationalen Bereich, z. B. dem National Institute for Health and Clinical Excellence bei seinen Bewertungen vorgeht...“ [Lit. Arbeitsentwurf WSG]

Auch die Beteiligung der Fachkreise soll eine sinnvolle Veränderung erfahren. 

„(5) Das Institut hat in allen wichtigen Abschnitten des Bewertungsverfahrens Sachver­ständigen der medizinischen und pharmazeutischen Wissenschaft und Praxis, den Arz­neimittelherstellern sowie den für die Wahrnehmung der Interessen der Patientinnen und Patienten und der Selbsthilfe chronisch Kranker und behinderter Menschen maßgebli­chen Organisationen sowie der oder dem Beauftragten der Bundesregierung für die Be­lange der Patientinnen und Patienten Gelegenheit zur Stellungnahme zu geben. Die Stellungnahmen sind in die Entscheidung einzubeziehen.“ [Lit. Arbeitsentwurf WSG]

Der Transfer dieser Kriterien auf den zur Stellungnahme aufgerufenen Vorbericht soll nachstehend anhand ausgewählter Arbeitsschritte vorgenommen werden.

Zoom

Wie schon bei der Bewertung kurzwirksamer Insuline bei Typ 2-Diabetes schließt der Vorbericht ausschließlich randomisierte Studien ein, so dass lediglich 9 Studien von ins­gesamt 1293 Veröffentlichungen berücksichtigt werden. Dies widerspricht dem Grundsatz der evidenzbasierten Medizin, die jeweils beste verfügbare Evidenz zu nutzen [Lit. Sackett] und unterscheidet das Vorgehen dieses Berichtes in bemerkenswerter Weise von dem ebenfalls jüngst veröffentlichen Vorbericht zur Knochenmarktransplantation bei Leukä­mien. 

Es bleibt unbegründet, weshalb das IQWiG bei zwei praktisch gleichzeitig bearbeiteten Bewertungsaufträgen diese zentrale Festlegung uneinheitlich trifft. Die Anwendung des international anerkannten Prinzips der Einbeziehung der besten verfügbaren Evidenz hätte den Einschluss weiterer Studien bewirkt und damit wurde ein zusätzlicher Nutzen der kurzwirksamen Insulinanaloga bei Typ 1-Diabetikern auch belegt.

Anzahl der eingeschlossenen Studien

Institution	ICT	CSII	Kinder und Jugendliche
IQWiG 2006	9	Ø	Ø
Cochrane 2006	15	7	5
NICE 2004	23	8	7

Tabelle1: [Lit. Cochrane / Lit. NICE]

Die Eigenschaften der kurzwirksamen Insulinanaloga in der Routineversorgung sind un­ter diesen Umständen nicht ausreichend erfasst worden. Der Abschlussbericht weist da­her große Erkenntnislücken auf. Vorhandene Studien mit Kindern, Jugendlichen und bei Trägern einer Insulinpumpe sind gänzlich unberücksichtigt geblieben. Die Ursache der Nichtberücksichtigung dieser Studien ist neben der Betrachtung ausschließlich randomi­sierter Untersuchungen der Ausschluss aller Studien mit einer Dauer von weniger als 24 Wochen. Dies widerspricht der etablierten Vorgehensweise der Zulassungsbehörden und auch des NICE, die für die Bewertung kurzwirksamer Insulinanaloga in Ihren Berichten aus den Jahren 2004 bis 2006 jeweils eine Mindest-Studiendauer von 4 Wochen vorge­ben (Tabelle 2). 

Einschlusskriterium Studiendauer im internationalen Vergleich

Institution	Studiendauer	Begründung Insulin-Studien
IQWiG 2006	24 Wochen	konform zu EMEA Note for Guidance
	Studien bei Cross-over je Behandlungsarm 24 Wochen	nicht genannt
Cochrane 2006	4 Wochen oder mehr	nicht aufgeführt
	cross-over 4 Wochen	nicht aufgeführt
EMEA 2002 Note for Guidance	8-12 Wochen	Plasmaglukose kann in Kurzzeitstudien als primärer Endpunkt verwendet werden
	8 Wochen bis zu 3 Monaten	Exploratorische Studien
	nicht weniger als 6 Monate	Confirmatorische Studien
NICE Clinical  Guideline 9/2004	mind. 4 Wochen	nicht aufgeführt

Tabelle 2: [Lit. Cochrane / Lit. NICE]

Die EMEA akzeptiert in ihrer „Note for guidance on clinical investigation of medicinal products in the treatment of diabetes mellitus” [Lit. EMEA Note for Guidance]Kurzzeitstudien von 8 bis 12 Wochen Dauer für die Bewertung der Wirkung auf den Blutzuckerverlauf. Dieser wird als unabhängiger Risikofaktor für makrovaskuläre Komplikationen eingestuft. Für Studien mit Cross-over design werden mindestens 4 Wochen sowie 3 Monate im Paral­lelgruppendesign für angemessen gehalten. Von diesen international akzeptierten Norm­setzungen weicht das IQWiG ohne ausreichende Begründung erheblich ab. Das IQWiG legt als Bewertungsmaßstab eine Studiendauer von 24 Wochen (bei Cross-over-design sogar je Studienarm) an.

Die EMEA gibt weitere Hinweise zur Planung und Durchführung von Studien zur Lebens­qualität im Rahmen eines „Reflection paper on the regulatory guidance for the use of health related quality of life (HRQL) measures in the evaluation of medicinal products“ vom 27. Juli 2005 [Lit. EMEA Reflection Paper]. Als Studiendauer für Studien zur Lebensqualität bei chronischen Erkrankungen wird eine Studiendauer von 3 – 6 Monaten empfohlen. Das Einschlusskriterium des IQWiG sollte aus diesem Grund auf Studien mit einer Mindeststudiendauer von 3 Monaten abgeändert werden. 

An anderen Stellen des Vorberichtes werden Studienergebnisse in die Bewertung einbe­zogen, u. a. eine Studie mit einer Studiendauer von einem Tag [Lit. Rassam]. Wenn Ein- und Ausschlusskriterien definiert werden, dann sind diese für den gesamten Bericht einheit­lich anzulegen. Das Gebot der Standardisierung wird erneut in eklatanter Weise miss­achtet und führt zu Bewertungsergebnissen, die nicht im Einklang mit Resultaten anderer Untersuchergruppen stehen. Das Kriterium der Reliabilität ist ebenfalls nicht erfüllt.

Studie	Einschlusskriterien nicht erfüllt (wegen)
Scheen  [Lit. Scheen]	E2       (Kein Analoginsulin untersucht) E4       (zusätzliche Blutzucker senkende Medikation nicht in             Deutschland zugelassen) E7       (nicht verblindet, nicht randomisiert) E8       (Behandlungsdauer <24 Wochen) Bemerkung:   Studie mit 15 Teilnehmern völlig unzureichend gepowert.
Ahmed [Lit. Ahmed]	E1       (Typ1 und Typ 2 Diabetiker eingeschlossen) E2       (Kein Analoginsulin untersucht) E7       (Kein RCT) E8       (Behandlungsdauer <24 Wochen) Bemerkung:   Es handelt sich um eine Befragung bei schlecht einge­stellten Diabetikern mit HbA1c zwischen 8,0 % und 8,7 %.
Overmann [Lit. Overmann]	E2       (nur 3 Diabetiker mit Lispro befragt) E7       (kein RCT) E8       (Behandlungsdauer <24 Wochen) Bemerkung: Bei schlecht eingestellten Typ 1 Diabetikern mit HbA1c über 8 % wurde erhoben, welcher Spritz-Ess-Abstand vom Diabe­tologen empfohlen und welcher Spritz-Ess-Abstand vom Diabetiker eingehalten wird. Angaben zum Glukosemetabolismus wurden nicht berichtet.

Die Anwendung sachgerechter Ein- und Ausschlusskriterien würde dazu führen, dass u. a. die Studien Glulisin 3004 und 3006 berücksichtigt würden. 

Die Studie 3004 weist die Vorteile und Sicherheit der postprandialen Gabe von Insulin Glulisin im Vergleich zu Humaninsulin mit 30 – 45 Minuten Spritz-Ess-Abstand nach. Eine Kurzbewertung der Studienergebnisse findet sich in der Fachinformation zu Apidra [Lit. Sanofi-Aventis – FI Apidra]. 

Die Studie 3006 zeigt bereits innerhalb von 12 Wochen Studiendauer Vorteile in Bezug auf die für Pumpenträger bedrohlichen Katheterverschlüsse im Vergleich zu Insulin Aspart. Die Studienergebnisse sind von der EMEA und der FDA im Rahmen der Bewer­tungsberichte entsprechend berücksichtigt worden. 

Es sind eine Vielzahl von Studien zur Pharmakokinetik und Pharmakodynamik durchge­führt worden. Deren Ergebnisse sind sowohl in der Fachinformation enthalten als auch von den Zulassungsbehörden sachgerecht ausgewertet worden. Alle wissenschaftlichen Unterlagen sind dem IQWiG von Sanofi-Aventis in Form von Auszügen aus den Zulas­sungsdokumenten auf Anforderung zur Verfügung gestellt worden.

Als Vergleichsbehandlung wird vom IQWiG für den Bericht A05/02 E3 gefordert:

„Dass es sich um kurzwirksames Humaninsulin oder ein anderes der drei kurzwirksamen Insulinanaloga handeln solle. Bei Fertiggemischen mit vergleichbaren Insulinbestandtei­len aus kurz- und langwirksamen Insulinen“. 

Für den Bericht A05/05 Glitazone ist die Vorgabe sachgerechter definiert:

„E3 Vergleichsbehandlung: jegliche andere, in Deutschland zugelassene und verfügbare Blutzucker senkende, medikamentöse oder nichtmedikamentöse Behandlung oder Placebo“.

Die zu enge Definition der Einschlusskriterien durch das IQWiG führt dazu, dass keine der vorhandenen Studien bei Kindern und Jugendlichen sowie zur Pumpentherapie bei dem Vorbericht des IQWiG berücksichtigt wurde.

Übereinstimmung mit amtlichen Texten
Es ist sehr zu begrüßen, wenn zunehmend Textpassagen aus amtlichen Dokumenten in die IQWiG-Nutzenbewertung einfließen. Amtliche Texte und Informationsquellen werden vom IQWiG jedoch nur selektiv genutzt. Die IQWiG Nutzen-Bewertungen und die öffent­lich zugänglichen Dokumente der EMEA, der FDA und die Texte der Fach- und Gebrauchsinformationen sowie die Entscheidungsgrundlagen und Begründungen zur RSA-ÄndV sollten ein hohes Maß an Übereinstimmungen beinhalten.

Ein Vergleich der zugelassenen Anwendungsgebiete weist Unterschiede zwischen Insu­lin Glulisin und Humaninsulin auf. Angaben zur klinischen Wirkung der Insulinanaloga im Vergleich zu Humaninsulin in Abhängigkeit vom Spritz-Ess-Abstand fallen zu Gunsten von Insulin Glulisin aus:

 

Apidra   [Lit. Sanofi-Aventis - FI Apidra] Erwachsene mit Diabetes mellitus 0 – 15 Minuten vor oder unmittelbar nach einer Mahlzeit SC, CS II Pharmakologische Eigenschaften    Eine Phase-I-Studie bei Patienten mit Typ 1-Diabetes mellitus bewertete das glukosesenkende Wirkprofil von Insulinglulisin und humanem Normalinsulin nach subkutaner Gabe einer Dosis von 0,15 E/kg zu verschiedenen Zeitpunkten bezogen auf eine 15-minütige Standardmahlzeit. Aus den Daten war ersichtlich, dass bei einer Applikation von Insulinglulisin zwei Minuten vor der Mahlzeit eine vergleichbare postprandiale glykämische Kontrolle erreicht wird wie mit humanem Normalinsulin, das 30 Minuten vor der Mahlzeit gegeben wird. Wurde Insulinglulisin zwei Minuten vor der Mahlzeit gegeben, wurde eine bessere postprandiale Kontrolle als mit humanem Normalinsulin, das zwei Minuten vor der Mahlzeit gegeben wurde, erreicht. Wird Insulinglulisin 15 Minuten nach Beginn der Mahlzeit angewendet, wird eine vergleichbare glykämische Kontrolle wie bei humanem Normalinsulin, das zwei Minuten vor der Mahlzeit gegeben wird, erreicht. Eine klinische Phase-III-Studie über 12 Wochen, die mit Patienten mit Typ 1-Diabetes mellitus durchgeführt wurde, die Insulinglargin als basale Therapie erhielten, weist darauf hin, dass bei einer Gabe von Insulinglulisin unmittelbar nach einer Mahlzeit eine Wirksamkeit erreicht wird, die mit der Gabe von Insulinglulisin unmittelbar vor einer Mahlzeit (0 – 15 Minuten) vergleichbar ist oder mit Normalinsulin (30 – 45 Minuten) vor einer Mahlzeit. In der Per-Protokoll-Population wurde in der Gruppe, die mit Insulinglulisin vor der Mahlzeit behandelt wurde, eine signifikant höhere Absenkung des HbA1c-Wertes beobachtet als in jener, die Normalinsulin erhielt.

Insuman Rapid   [Lit. Sanofi-Aventis - FI Insuman Rapid] Diabetes mellitus 15 – 20 Minuten vor einer Mahlzeit SC Pharmakologische Eigenschaften    Keine entsprechenden vergleichenden Aussagen enthalten.

Die Bewertungen der Zulassungsbehörden sollten in größerem Umfang in die Nutzenbe­wertung des IQWiG einfließen.

Das gilt auch für die Festlegungen im Rahmen der Disease-Management-Programme.

In Anlage 7 der 9. RSA-ÄndV vom 18. Februar 2004 zu §§ 28b bis 28g wird unter 1.3.4 Insulinsubstitution festgestellt: „Er (der Diabetiker) ist darüber zu informieren, ob für das jeweilige Insulin-Analogon Daten zur besseren Wirksamkeit und Steuerbarkeit vorliegen. Dies ist bisher nachgewiesen für kurzwirksame Insulinanaloga bei Pumpentherapie (CSII).“ [Lit. 9.RSA-ÄndV]

Als Begründung wird angeführt: „Für kurzwirksame Insulin-Analoga bei Pumpentherapie liegen Daten zu einer mäßigen aber signifikanten Reduktion der HbA1c-Werte im Ver­gleich zu anderen Insulinen vor.“ [Lit. Colquitt] 

In der Begründung zu den Behandlungsempfehlungen für Kinder und Jugendliche heißt es unter Ziffer 1.7.2 zudem: “…Die postprandiale Verabreichung von Insulin, z.B. kurz­wirksame Analoga kann bei Kindern sinnvoll sein. Evidenz für eine Verbesserung des HbA1c   -Werts bei Verwendung kurzwirksamer Analoga gegenüber Normalinsulin im Kin­desalter liegt nicht vor. Vor allem bei sehr jungen Kindern oder bei Jugendlichen mit be­sonderen Problemen kann die Durchführung einer intensivierten Insulintherapie mittels kontinuierlicher subkutaner Insulininfusionstherapie Vorteile haben.“ [Lit. Litton / Lit. De Beaufort / Lit. Boland / Lit. Weissberg-Benchell] 

Die für die Ausformulierung und Begründung der RSA-ÄndV herangezogenen Studien sind vom IQWiG aus unterschiedlichen Gründen nicht in die Entscheidungsfindung ein­bezogen worden.

Fazit
Patientenrelevante Vorteile der kurzwirksamen Insulinanaloga bei der Behandlung des Diabetes mellitus Typ 1 sind auf mehreren Beurteilungsebenen mittels dem jeweiligen Stand der medizinischen Wissenschaft entsprechenden klinischen Studien von den Arz­neimittelherstellern belegt worden. Amtliche Texte enthalten Hinweise auf angemessene wissenschaftliche Entscheidungsgrundlagen. 

Im Rahmen von Nutzenbewertungen und Leitlinien anderer Länder wurden sehr viel mehr Studien in die Bewertung einbezogen. Diese sind bisher nur unzureichend von der Systematik des IQWiG erfasst worden. Sowohl hinsichtlich der Anwendungsgebiete (Insulinpumpentherapie, diabetische Schwangere), der Anwendung (verkürzter Spritz-Ess-Abstand, kürzere Wirkdauer, postprandialer Blutzuckerverlauf) als auch im Bereich der Therapiezufriedenheit sind relevante Vorteile der kurzwirksamen Insulinanaloga bei insulinpflichtigen Diabetikern nachgewiesen und auch international anerkannt worden. 

Die Arbeitsmethodik, insbesondere die willkürliche Wahl der Einschlusskriterien und die einseitige Interpretation des IQWiG führen dazu, dass der reale Zusatznutzen im Ver­gleich zum Humaninsulin nicht erkannt werden kann. Vordringlich bei der Erarbeitung des Abschlussberichtes ist es, die Ein- und Ausschlusskriterien den international üblichen Standards in der Arzneimittelbewertung anzugleichen. Nur dann wäre den zukünftig gel­tenden Vorgaben des Sozialgesetzbuches an eine Nutzenbewertung entsprochen.

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