Medicus: Worauf beruhen die pharmakologischen Unterschiede bei Männern und Frauen?
Professor Thürmann: Zum einen unterscheidet sich der Stoffwechsel von Männern und Frauen sowohl in der Metabolisierung als auch die Elimination von Arzneistoffen. Zum anderen wissen wir heute, dass auch die Zielstellen im Körper, an denen Arzneistoffe ansetzen, differieren. So sind Enzyme oder Rezeptoren bei Männern und Frauen oftmals aus unterschiedlichen Bausteinen zusammengesetzt.
Medicus: Bei wasserlöslichen Substanzen weisen Frauen niedrigere Blutspiegel auf als Männer, während fettlösliche Stoffe erst aus dem Fettgewebe mobilisiert werden müssen und deshalb später und länger wirken. Gibt es Beispiele, wo diese Unterschiede zu Problemen geführt haben?
Professor Thürmann: Aufgrund der unterschiedlichen Körperzusammensetzung bei Männern und Frauen verteilen sich hydrophile und lipophile Arzneistoffe in den einzelnen Kompartimenten auch unterschiedlich. Das wird in der Literatur immer wieder beschrieben, doch ein Beispiel, wo dies zu klinisch relevanten Problemen geführt hat, ist mir nicht bekannt.
Bis sich ein geschlechtsspezifischer Unterschied tatsächlich in klinischer Relevanz niederschlägt, müssen meist mehrere Effekte zusammenkommen. So ist es auch beim Diazepam, das bei Frauen langsamer wirkt. Hier überlagert sich die längere Speicherung des lipophilen Wirkstoffs im Fettgewebe mit einem verzögerten Abbau.
Medicus: Frauen bilden mehr CYP3A4, jedoch CYP2D6 als Männer. Wie wirkt sich das aus?
Professor Thürmann: Die Hälfte aller Arzneistoffe wird über die Leber und davon wiederum die Hälfte über die CytochromP450-Enzyme abgebaut. Beim CYP3A4 konnte gezeigt werden, dass dieser Subtyp bei Frauen tatsächlich doppelt so stark exprimiert wird wie bei Männern. Das spiegelt sich auch auf phänotypischer Ebene wider: In der Tat werden typische CYP3A4-Substrate beispielsweise Calciumkanallocker bei Frauen um 20 Prozent schneller abgebaut. Noch deutlicher zeigt sich der Unterschied bei Methylprednisolon.
Bei CYP2D6 ist die Situation komplizierter. Es gibt Hinweise aus Leberproben, dass Frauen über zehn Prozent weniger von diesem Enzym bilden. Im Genotyp sehen wir hier allerdings keinen geschlechtsspezifischen Unterschied und im Phänotyp zeigen die Studien zeigen widersprüchliche Ergebnisse. Bekannt ist allerdings, dass Frauen bei dem über CYP2D6 abgebauten Metoprolol tatsächlich höhere Blutspiegel aufweisen und auch über mehr Nebenwirkungen berichten. Wir sehen solche geschlechtsspezifischen Unterschiede nicht bei Betablockern, die renal abgebaut werden.
Auch bei dem Antiarrhythmikum Flecainid treten bei Frauen signifikant mehr Nebenwirkungen als bei Männern auf. Frauen sind jedoch in Bezug auf ihren Rhythmus besser eingestellt, so dass möglicherweise der höhere Blutspiegel der pharmakologische adäquatere ist.
Medicus: Wie ist die bei Männern und Frauen unterschiedliche Pharmakologie von Digitalis oder Opioiden zu erklären?
Professor Thürmann: Eine Nachuntersuchung der DIG-Studie, bei der Patienten mit Herzinsuffizienz neben einem ACE-Hemmer und einem Diuretikum noch ein Digoxin oder Placebo erhalten hatten, zeigte, dass Frauen unter Digoxin eine schlechtere Prognose haben als Männer. Die Gründe sind noch nicht bekannt. Möglicherweise ist die Digitalispumpe, an der das Glykosid angreift, bei beiden Geschlechtern unterschiedlich exprimiert.
Ähnlich ist die Situation beim Opiatrezeptor. Bei Morphin zeigte sich bei der Selbstadministration mit Hilfe einer Pumpe, dass sich Männer 40 Prozent mehr Substanz zuführten als Frauen. Vermutlich liegt der Unterschied bei der Kappa-Bindungsstelle des Rezeptors. Bei Buprenorphin haben wir keine Unterschiede in der Dosierung zwischen Männern und Frauen gesehen.
Medicus: Wann kommt es besonders häufig zu Problemen durch die standardisierten Dosierungsempfehlungen?
Professor Thürmann: Die größte Risikogruppe bilden hoch betagte, leicht gewichtige Frauen. Der Klassiker bei Überdosierungen sind Diuretika. In einer aktuellen Studie haben wir gezeigt, dass 90 Prozent der Frauen auch bei Digitalis überdosiert waren.
Medicus: Welche Folgerungen sollte die Pharmazeutische Industrie aus diesen neueren Erkenntnissen über die geschlechtsspezifischen Unterschiede ziehen?
Professor Thürmann: Da hat sich schon viel getan. Wir haben kürzlich eine Studie abgeschlossen, in der wir die Fachinformationen aller zwischen 2000 und 2004 neu zugelassenen Arzneimittel dahin gehend untersucht haben, ob geschlechtsspezifische Untersuchungen erwähnt sind. Das war bei fast der Hälfte dieser Medikamente der Fall.
Medicus: Gibt es schon Beispiele für geschlechtsspezifische Angaben in den Fachinformationen?
Professor Thürmann:
Bei dm Dopamin-Agonisten Ropinirol ist eine geschlechtsspezifische Dosierung in den Fachinformationen aufgeführt. Frauen benötigen häufig nur die halbe Dosis, insbesondere wenn sie noch mit Sexualhormonen behandelt werden.
Medicus: Sollten sich die Erkenntnisse der Gendermedizin auch in Aus- und Fortbildung niederschlagen?
Professor Thürmann: Auf jeden Fall, wobei ich feststelle, dass die Ärztekammern diesem Thema bereits große Bedeutung beimessen. Ich halte viele Vorträge vor niedergelassenen Kollegen zu diesem Thema.
Medicus: Frauenmedizin wird oftmals auf die Versorgung rund um die Reproduktion sowie auf weibliche Suchtprobleme und Essstörungen beschränkt. Dabei zeigte der Gesundheitssurvey des Robert-Koch-Instituts, dass Frauen von manchen Erkrankungen häufiger betroffen sind als Männer. Gibt es dazu schon neue Erkenntnisse?
Professor Thürmann: Wir wissen, dass Frauen häufiger an Depressionen leiden als Männer. Dagegen entwickeln Männer häufiger eine Schizophrenie oder Jungen häufiger ADHS als Mädchen.
Ich erwarte zumindest bei Phase III-Studien, dass Frauen und Männer in der gleichen Relation teilnehmen wie es der tatsächlichen Verteilung bei den Patienten entspricht. Da sind wir zwar noch nicht immer im Idealbereich, aber ich sehe das Bestreben, den neuen Erkenntnissen Rechnung zu tragen.
Medicus: Sehen Sie erste Erfolge einer geschlechtsspezifischen Medizin?
Professor Thürmann: Wir haben harte Daten über geschlechtsspezifische Unterschiede bei Erkrankungen. Mittlerweile weiß fast jeder Kardiologe, dass sich ein Herzinfarkt bei einer Frau oft anders zeigt als bei einem Mann. Bei Medikamenten haben wir solche harten Daten noch nicht. Wir haben zwar retrospektive, doch zu wenig prospektive Studien.
Was uns momentan fehlt, sind Guidelines, um die neuen Erkenntnisse in die Praxis umzusetzen. Es gibt einen großen Bereich, in man Unterschiede festgestellt hat, die jedoch noch nicht in Handlungsanweisungen umgesetzt sind.
Ein wichtiges Beispiel ist der schon lange etablierte Wirkstoff Fluorouracil (5-FU), der bei Frauen deutlich mehr Nebenwirkungen hervorruft als bei Männern. Wir wissen auch, dass 5-FU bei weiblichen Patienten zu zwanzig bis dreißig Prozent langsamer abgebaut wird. Doch es hat noch niemand eine Studie initiiert, bei der Frauen auch tatsächlich eine geringere Menge an 5-FU erhalten.
Medicus: Während in den Siebziger Jahren Unterschiede zwischen den Geschlechtern eher negiert wurden, um aus dem Rollenklischee zu kommen und Gleichstellung anzustreben, herrscht derzeit der umgekehrte Trend. Könnte eine geschlechtsspezifische Medizin einem Rückfall in alte Muster eventuell Vorschub leisten?
Professor Thürmann: Das glaube ich nicht. Wir streben insgesamt eine Individualisierung in der Medizin an. Das Geschlecht ist dabei nur ein Parameter neben Alter, Größe und Gewicht.
Medicus: Was raten Sie Ihren niedergelassenen Kollegen für die praktische Umsetzung der neueren Erkenntnisse? Bei welchen Arzneimitteln sehen Sie besonderen Handlungsbedarf?
Professor Thürmann: Mein wichtigster Rat: Bevor Sie ein neues Medikament verordnen, lesen Sie aufmerksam die Fachinformation auch im Hinblick darauf, ob eine Subgruppe an Patienten erwähnt ist, für die die Substanz anders dosiert werden muss.
Weiterhin rate ich, sorgfältig auf Symptome achten, die ein Patient bei einem neuen Arzneimittel äußert. Ich halte es für sehr wichtig, Nebenwirkungen eines Medikamentes ernst zu nehmen.
